中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)與表觀遺傳學(xué)相關(guān)性初探

牟 新 杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院 杭州 310003

·學(xué)術(shù)探討·

中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)與表觀遺傳學(xué)相關(guān)性初探

牟 新 杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院 杭州 310003

表現(xiàn)遺傳學(xué) 中醫(yī)證候 理論探討

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的特色之一，是構(gòu)成中醫(yī)理論體系的重要組成部分，是臨床醫(yī)療實(shí)踐準(zhǔn)則，在臨床診療過(guò)程中，方從法出，法隨證立，可見(jiàn)“證候”是診療過(guò)程的核心內(nèi)容，是立法遣藥組方的依據(jù)，所以正確的辨證在臨床工作中有著十分重要的意義。但是，因?yàn)橹嗅t(yī)有著獨(dú)特的理論體系，所以疾病的診療過(guò)程與西醫(yī)不完全相同，它是通過(guò)對(duì)疾病表現(xiàn)出來(lái)的紛繁復(fù)雜現(xiàn)象進(jìn)行客觀分析，通過(guò)“審證求因”，進(jìn)行個(gè)體化辨證治療。這種個(gè)體化診療表現(xiàn)在不同醫(yī)生對(duì)疾病的病因病機(jī)的把握上，正是由于這種辨證個(gè)體之間的差異導(dǎo)致了研究進(jìn)展的滯緩。

建國(guó)以來(lái)，中醫(yī)的基礎(chǔ)研究引領(lǐng)著中醫(yī)臨床學(xué)科的發(fā)展和創(chuàng)新，其中對(duì)“證候”實(shí)質(zhì)的探討方興未艾，相繼開(kāi)展了證候規(guī)范化、證的實(shí)質(zhì)和證的動(dòng)物模型的研究，在此基礎(chǔ)上還引入現(xiàn)代流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等研究方法對(duì)疾病的證候規(guī)律和演變進(jìn)行了大量臨床研究，也取得了不少引人注目的研究成果。然而，對(duì)中醫(yī)證型的分布和中醫(yī)“證”的實(shí)質(zhì)缺乏系統(tǒng)研究，為辨證的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化帶來(lái)了一定的困難，制約了中醫(yī)臨床研究水平和療效的進(jìn)一步提高。可見(jiàn)，開(kāi)展證候的研究仍有重大的現(xiàn)實(shí)意義，對(duì)中醫(yī)的學(xué)術(shù)發(fā)展也將有重要的影響。

王永炎院士曾提出證候具有“內(nèi)實(shí)外虛”、“動(dòng)態(tài)時(shí)空”和“多維界面”的特點(diǎn)［1］，目前證候?qū)W研究主要集中在“證候”本質(zhì)研究和“證候”規(guī)范化研究?jī)蓚€(gè)方面。

1 證候?qū)嵸|(zhì)的研究

證候?qū)嵸|(zhì)的研究是中醫(yī)證候規(guī)范化的基礎(chǔ)，它是中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究的主要領(lǐng)域，是運(yùn)用包括分子生物學(xué)、現(xiàn)代流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)、遺傳學(xué)在內(nèi)的現(xiàn)代自然科學(xué)多學(xué)科理論、方法與手段，在中醫(yī)傳統(tǒng)理論指導(dǎo)下探索中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)的科學(xué)研究，對(duì)于將中醫(yī)藥理論用現(xiàn)代自然科學(xué)的方式方法進(jìn)行闡明有著舉足輕重的作用。

不同的疾病會(huì)產(chǎn)生不同的證候，同一疾病的不同發(fā)展階段其證候也不盡相同，正如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為的同一種疾病的不同發(fā)展階段，其生化、病理學(xué)指標(biāo)也隨之進(jìn)展一樣，相同的證候也可能存在共同的物質(zhì)基礎(chǔ)，而這種物質(zhì)基礎(chǔ)或許能反應(yīng)在基因、細(xì)胞、分子等微觀水平上。因此，通過(guò)對(duì)疾病的生理、病理、生化等方面的客觀指標(biāo)進(jìn)行分析，可以進(jìn)一步揭示證候的內(nèi)在機(jī)制，并且可以把這些客觀指標(biāo)用于疾病證候診斷的必要補(bǔ)充。

劉鶯［2］認(rèn)為，基因組學(xué)與中醫(yī)學(xué)兩個(gè)學(xué)科在思維方法上的趨近特征，顯示了研究思路與方法相互滲透的可能性。通過(guò)中醫(yī)證候?qū)W與致病（易感）基因研究，有助于積極預(yù)防證候的轉(zhuǎn)變。通過(guò)中醫(yī)證候表達(dá)譜的研究，可以提高辨證的可信度和準(zhǔn)確度，對(duì)闡明基因與證之間的聯(lián)系，對(duì)認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生機(jī)制、預(yù)測(cè)疾病的轉(zhuǎn)歸都會(huì)發(fā)揮重要作用。劉為民［3］提倡將蛋白質(zhì)組學(xué)引入中醫(yī)證候分類(lèi)及證候演變規(guī)律的研究中，認(rèn)為就分子水平而言，證候不一則基因表達(dá)譜也不一樣，證的本質(zhì)是基因型及其表達(dá)，例如基因及其 mRNA、蛋白質(zhì)水平差異是癥狀和體征變化的分子基礎(chǔ)。李戎等［4］認(rèn)為利用基因芯片技術(shù)，對(duì)不同個(gè)體的“證”狀態(tài)的基因組進(jìn)行掃描，繪出不同證的基因表達(dá)譜、通過(guò)計(jì)算機(jī)分析來(lái)建立“證”相關(guān)譜，可望從基因水平為“證候”的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和現(xiàn)代化研究提供可能。呂仁和等［5］將臨床表現(xiàn)和內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）結(jié)合進(jìn)行積分定量，擬定了慢性腎炎（前期）中醫(yī)辨證和療效評(píng)定規(guī)范方案。徐志偉等［6］為探索實(shí)熱證、虛熱證本質(zhì)，對(duì)甲狀腺超微結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，熱證的大鼠甲狀腺激素水平變化與甲狀腺組織上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化呈平行關(guān)系。

鄭洪新［7］認(rèn)為，宏觀與微觀結(jié)合研究中醫(yī)證候病機(jī)需要特別注重保持中醫(yī)特色，發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)；立足于宏觀的中醫(yī)證候病機(jī)研究方法，進(jìn)行微觀、超微研究；認(rèn)識(shí)普遍性，探求特殊性；采用定性、定量相結(jié)合的綜合集成研究方法；注重掌握相對(duì)的、辨證的、動(dòng)態(tài)的觀察分析綜合病理機(jī)制的方法，對(duì)時(shí)間、空間、條件等因素加以嚴(yán)格限制，恪守對(duì)照、均衡、隨機(jī)、重復(fù)四大原則，對(duì)研究結(jié)果不能片面地加以絕對(duì)化或過(guò)分追求“理想化”。郭蕾等［8］認(rèn)為證候與理化指標(biāo)之間的非線性關(guān)系主要表現(xiàn)為非獨(dú)立性方面。目前尚未找到具有相對(duì)排他的某一或某些理化指標(biāo)可以作為某一證候的判斷標(biāo)準(zhǔn)。李喜悅等［9］認(rèn)為血漿蛋白質(zhì)組學(xué)是對(duì)血漿中某一時(shí)段的全部蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能模式進(jìn)行研究，可以在以往證候研究基礎(chǔ)上，對(duì)不同證候血漿進(jìn)行分析，找出與其相關(guān)的一過(guò)性、階段性和持續(xù)性變化的功能蛋白，并很可能成為中醫(yī)者長(zhǎng)期以來(lái)尋找的證實(shí)質(zhì)。李梢［10］從網(wǎng)絡(luò)的角度展開(kāi)對(duì)證候生物學(xué)基礎(chǔ)的探索，建立了從“表型網(wǎng)絡(luò)-生物分子網(wǎng)絡(luò)-藥物網(wǎng)絡(luò)”理解病證方關(guān)系的研究框架，由此進(jìn)一步提出證候生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志的構(gòu)想，并進(jìn)行了寒證與熱證的案例研究。簡(jiǎn)維雄等［11］等通過(guò)對(duì)代謝組學(xué)與中醫(yī)證候整體性關(guān)系、時(shí)空性關(guān)系，以及結(jié)果分析時(shí)降維的關(guān)系比較，認(rèn)為代謝組學(xué)與中醫(yī)證候在分析問(wèn)題及解決問(wèn)題方面具有相同的思維。王忠等［12］認(rèn)為證候是多種基因參與的，且已經(jīng)超過(guò)了人體正常的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)能力，是處于絡(luò)病狀態(tài)的癥狀群。基因的差異性是證候之間差別的物質(zhì)基礎(chǔ)，又是確定其所代表的癥狀在疾病證候中重要性、貢獻(xiàn)度的依據(jù)。申維璽［13］認(rèn)為中醫(yī)證的本質(zhì)是細(xì)胞因子。

從上述研究我們欣喜的看到，隨著一些新理論（如系統(tǒng)論、控制論、信息論和耗散結(jié)構(gòu)理論、證候晶體學(xué)等）的提出和新方法（蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因芯片、量表和問(wèn)卷、隱結(jié)構(gòu)分析）的應(yīng)用，使得證候?qū)嵸|(zhì)的跨學(xué)科研究成為主流的研究方法。因此，在汲取現(xiàn)代研究成果的同時(shí)，通過(guò)進(jìn)一步研究、完善證候宏觀標(biāo)準(zhǔn)，這無(wú)論是對(duì)于促進(jìn)證候標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化、客觀化，還是證的本質(zhì)的研究都具有十分重要的意義。

“證候”本質(zhì)研究雖然隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段的不斷發(fā)展，目前從不同角度及層次發(fā)現(xiàn)了部分與“證”相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，認(rèn)為這些指標(biāo)可用于揭示中醫(yī)“證”的本質(zhì)。但是對(duì)證候?qū)嵸|(zhì)的研究進(jìn)行整體綜合考察，目前尚不能找到某一個(gè)或某一組對(duì)于某一個(gè)證候有非常特異性的客觀指標(biāo)。我們認(rèn)為，作為疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段的病理概括，證候除了受到先天體質(zhì)因素的影響之外，更重要的是受到了環(huán)境、生活習(xí)慣等后天因素的影響，而表觀遺傳學(xué)恰恰是研究這些因素對(duì)疾病影響的一門(mén)學(xué)科，因此我們?cè)噲D探討兩者之間是否存在關(guān)聯(lián)性。

近年來(lái)，隨著表觀遺傳學(xué)（epigenetics）研究的深入，顯示環(huán)境和個(gè)人的選擇可以影響基因而不涉及基因編碼的改變。這與證候的動(dòng)態(tài)性和受后天環(huán)境因素影響較大的特點(diǎn)較為貼近。因此，我們通過(guò)一個(gè)角度探討中醫(yī)證候的多樣化和表觀遺傳學(xué)的相關(guān)性，試圖揭示證候?qū)W理論的實(shí)質(zhì)。

2 表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展

遺傳學(xué)告訴我們，通過(guò)基因結(jié)構(gòu)的改變會(huì)可以引起生物體表現(xiàn)型（phenotype）的改變，而且這種改變可以從上一代傳到下一代。而表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，基因表達(dá)的改變也可以導(dǎo)致可遺傳的表現(xiàn)型變化如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等，這種表現(xiàn)型變化沒(méi)有直接涉及基因的序列信息。于是，遺傳學(xué)的研究又開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域—表觀遺傳學(xué)。

表觀遺傳學(xué)雖然是在上世紀(jì)80年代后期就已經(jīng)逐漸興起，但卻是在2000年以后才真正受到廣泛重視并取得了一系列進(jìn)展，目前已經(jīng)成為當(dāng)今生命科學(xué)研究的前沿和熱點(diǎn)。1999年在歐洲成立了人類(lèi)表觀基因組協(xié)會(huì)，把解析人類(lèi)DNA甲基化譜以及進(jìn)行“基因組的表觀遺傳可塑性研究計(jì)劃”作為主要任務(wù)，并擬繪制不同組織類(lèi)型和疾病狀態(tài)下的人類(lèi)基因組甲基化可變位點(diǎn)的圖譜［14］。

目前，表觀遺傳學(xué)研究主要集中在DNA的甲基化、組蛋白密碼和染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控等方面，而DNA的甲基化是基因組DNA的一種主要表觀遺傳修飾形式。在脊椎動(dòng)物中，DNA啟動(dòng)子區(qū)CpG島成簇狀存在，它是DNA發(fā)生甲基化的主要位點(diǎn)，所以研究DNA甲基化常與CpG島相關(guān)聯(lián)，目前對(duì)DNA啟動(dòng)子區(qū)CpG島異常甲基化的研究是表觀遺傳學(xué)的一個(gè)熱點(diǎn)［15-16］。

Srinivasan等［17］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)新出生的雌性幼鼠采用人工喂養(yǎng)高糖牛奶的方法，可以導(dǎo)致慢性高胰島素血癥和成年發(fā)病的肥胖，而且這種高胰島素血癥和肥胖表現(xiàn)型可以繼續(xù)傳給它們的下一代，但是通過(guò)輕微的飲食控制就可以逆轉(zhuǎn)甚至也可以在它們的后代中預(yù)防這種表現(xiàn)型的發(fā)生。因此，有研究者提出從某種意義上講，2型糖尿病也一種表觀遺傳性疾病［18］。

而在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制方面，有研究顯示，高同型半胱氨酸血癥、高血脂、炎癥和氧化應(yīng)激等因素都可促進(jìn)DNA的異常甲基化，從而導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生［19-21］。而且糖尿病腎病和“代謝記憶效應(yīng)”有關(guān)，基因與環(huán)境的關(guān)系可以導(dǎo)致染色質(zhì)的特異變化，而早期強(qiáng)化治療控制血糖有長(zhǎng)期的代謝性記憶效應(yīng)及減少糖尿病腎病和其他糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率，其機(jī)制可能和表觀遺傳學(xué)有關(guān)［22-23］。而在1型糖尿病患者中，有研究者也發(fā)現(xiàn)DNA的甲基化和糖尿病腎病患者的年齡、起病時(shí)間和性別相關(guān)，而且證實(shí)了19個(gè)CpG島和糖尿病腎病進(jìn)展相關(guān)［24］。有研究者對(duì)出現(xiàn)慢性終末期腎病的糖尿病腎病患者和單純的2型糖尿病患者的基因甲基化進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了187（21%）個(gè)候選基因存在差異［25］。

3 中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)與表觀遺傳學(xué)

我們?cè)鴮?duì)360例2型糖尿病和糖尿病腎病患者進(jìn)行橫斷面研究［26-27］，對(duì)糖尿病腎病人群不同體質(zhì)類(lèi)型、不同證候及其與TGF-β1基因T869C多態(tài)性的內(nèi)在關(guān)聯(lián)及其交互作用進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的部分體質(zhì)和TGF-β1基因T869C基因多態(tài)性有一定的相關(guān)性［28］。而我們對(duì)糖尿病腎病患者的證候與TGF-β1基因T869C多態(tài)性進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)最后無(wú)相關(guān)證候進(jìn)入回歸模型。我們認(rèn)為這與證候的動(dòng)態(tài)性和受后天環(huán)境因素影響較大有關(guān)，因此，有必要引入表觀遺傳學(xué)的研究方法進(jìn)一步探究證候的實(shí)質(zhì)，見(jiàn)圖1。

圖1 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)和證候?qū)W的物質(zhì)基礎(chǔ)

從以上研究可看出目前中醫(yī)在證候?qū)嵸|(zhì)的研究方面，已經(jīng)取得了許多進(jìn)展，但由于證候的復(fù)雜性，很難從微觀的角度尋找診斷某一證候的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以期從表觀遺傳學(xué)有所突破。

基于此，我們提出表觀遺傳學(xué)是中醫(yī)證候多樣性的部分物質(zhì)基礎(chǔ)這一假說(shuō)，認(rèn)為以基因多態(tài)性為代表的遺傳學(xué)改變是中醫(yī)體質(zhì)易感性的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)病后出現(xiàn)的證候多樣性則和表觀遺傳學(xué)改變更為相關(guān)，不同發(fā)病途徑的DNA甲基化導(dǎo)致了不同的證候，而這恰恰豐富了疾病的發(fā)生不外“先天稟賦和后天失養(yǎng)”這一中醫(yī)病因?qū)W的內(nèi)容。這些表觀遺傳學(xué)的微觀指標(biāo)可以作為中醫(yī)證候宏觀辨證的必要的補(bǔ)充，對(duì)探究證候的實(shí)質(zhì)提供了新的理論思路。

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2012-12-12

國(guó)家自然科學(xué)基金資助（No.81273623）