重癥手足口病患兒免疫器官組織病理學(xué)變化

王飛舟 劉增甲 王 旭 崔 文

（1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島266021；2泗水縣公安局刑警大隊(duì)，山東 泗水273200；3濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，山東 濟(jì)寧272067）

手足口病（HFMD）是由多種腸道病毒引起的以嬰幼兒發(fā)病為主要特點(diǎn)的常見傳染病。此病以發(fā)熱和手、足、口腔等部位出現(xiàn)皮疹或皰疹為主要特征。近年來HFMD在世界各地不斷爆發(fā)，尤其是由新腸道病毒（EV71）引起的重癥HFMD患兒的死亡率越來越高。HFMD雖出現(xiàn)已久但截止目前對此病的致病機(jī)制尤其是重癥死亡患兒免疫系統(tǒng)的損傷及損傷機(jī)制尚不清楚，導(dǎo)致臨床上尚無特效的預(yù)防及治療藥物。基于上述情況，本文搜集了7例EV71引起的HFMD死亡患兒并分別對其尸體進(jìn)行解剖檢驗(yàn)并提取體內(nèi)主要免疫器官進(jìn)行研究。

1 資料與方法

分別經(jīng)多家大型醫(yī)院搜集到已確診因患HFMD而死亡的患兒7例。年齡：0.5～1.5歲，男性6例，女性1例。對上述7例死亡患兒分別及時(shí)進(jìn)行尸體剖驗(yàn)，提取其胸腺、脾、腸道淋巴結(jié)等免疫組織器官。用10%的福爾馬林溶液對提取器官進(jìn)行固定，脫水，包埋，切片并HE染色。光鏡下觀察各患兒的各重要免疫器官其組織有無明顯病理改變。

2 結(jié)果

2.1 脾臟的病理變化

肉眼下脾臟除輕度體積增大外未見明顯變化。鏡下與正常脾臟相比主要見脾臟脾小體擴(kuò)大，脾小體內(nèi)有壞死碎裂的細(xì)胞碎片（以淋巴細(xì)胞壞死為主），可見單核細(xì)胞吞噬現(xiàn)象。脾髓質(zhì)脾竇擴(kuò)張充血，脾索內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少并見壞死碎裂的細(xì)胞碎片（圖1、2、3、4）。

圖1 脾小體內(nèi)可見壞死碎裂的細(xì)胞碎片（以淋巴細(xì)胞壞死為主）

圖2 脾小體內(nèi)見單核細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片的現(xiàn)象

圖3 脾竇擴(kuò)張充血，脾索內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少并見壞死碎裂的細(xì)胞碎片

圖4 正常脾臟脾小體，皮髓質(zhì)內(nèi)脾索、脾竇

2.2 腸黏膜下淋巴組織及腸系膜淋巴結(jié)改變

肉眼除輕度腫大外未見明顯改變。鏡下腸黏膜下淋巴組織反應(yīng)性增生，淋巴濾泡增大，可見大量壞死碎裂的細(xì)胞碎片（以淋巴細(xì)胞壞死為主）及單核細(xì)胞吞噬現(xiàn)象。腸系膜淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，淋巴濾泡增生，生發(fā)中心擴(kuò)大及組織細(xì)胞增生。髓竇擴(kuò)張，竇內(nèi)可見多量壞死崩解的細(xì)胞碎片（以淋巴細(xì)胞壞死為主）及單核細(xì)胞吞噬現(xiàn)象，髓質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞減少（圖5、6）。

圖5 腸系膜淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，淋巴濾泡增生，生發(fā)中心擴(kuò)大及組織細(xì)胞增生

圖6 髓竇擴(kuò)張，竇內(nèi)見多量壞死崩解的細(xì)胞碎片及單核細(xì)胞吞噬現(xiàn)象

2.3 胸腺組織病理改變

胸腺皮髓質(zhì)清楚，髓質(zhì)內(nèi)血管擴(kuò)張充血，部分胸腺小葉內(nèi)胸腺小體淋巴細(xì)胞相對稀疏，胸腺小體部分鈣化，余未見明顯的病理性改變。

3 討論

HFMD一般發(fā)生于5歲以下兒童，以3歲以下嬰幼兒發(fā)病率最高［1］，重癥患兒多發(fā)生在1歲以下。可能與此年齡段機(jī)體免疫功能發(fā)育不成熟，免疫功能低下有關(guān)。有統(tǒng)計(jì)近幾年來HFMD在我國的發(fā)病率及死亡率明顯升高［2］，尤其是由EV71引起的重癥HFMD患兒。然而因?qū)FMD引起機(jī)體各器官的損傷及損傷機(jī)制，尤其是對體內(nèi)各免疫器官的病理性損傷及損傷機(jī)制尚不十分清楚，導(dǎo)致臨床上缺乏特效的預(yù)防和治療藥物從而使其患病率及死亡率增高。目前多數(shù)僅是通過臨床提取HFMD存活患兒的體液來對其免疫損傷機(jī)制進(jìn)行研究［3］。本文是通過對臨床上已確認(rèn)的7例重癥HFMD死亡患兒的尸體進(jìn)行剖驗(yàn)，直接提取相應(yīng)臟器進(jìn)行更加直觀的研究。我們發(fā)現(xiàn)患兒外周免疫器官脾臟內(nèi)脾小體擴(kuò)大，其內(nèi)有壞死碎裂的細(xì)胞碎片（以淋巴細(xì)胞壞死為主）并見單核細(xì)胞吞噬現(xiàn)象；脾竇擴(kuò)張充血，脾索內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少，亦可見壞死碎裂的細(xì)胞碎片。腸黏膜下淋巴組織及腸黏膜淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，淋巴濾泡增大，同樣見大量壞死碎裂的細(xì)胞碎片（以淋巴細(xì)胞壞死為主）及單核細(xì)胞吞噬現(xiàn)象。腸淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡增生，生發(fā)中心擴(kuò)大及組織細(xì)胞增生，髓質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞減少等病理損傷性改變。上述病變表明重癥HFMD患兒外周免疫器官損傷、壞死比較嚴(yán)重。這與蒙國照等［4］發(fā)現(xiàn)重癥HFMD患兒淋巴結(jié)及脾臟嚴(yán)重破壞相符和。由于患兒的脾臟及淋巴結(jié)的嚴(yán)重破壞，機(jī)體免疫功能下降可能是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因之一。

然而患兒胸腺除部分胸腺小葉內(nèi)胸腺小體淋巴細(xì)胞相對稀疏，胸腺小體部分鈣化外未見明顯異常。說明胸腺對此病的免疫損傷輕，病變過程中胸腺對機(jī)體的免疫保護(hù)反應(yīng)小。由此初步認(rèn)為重癥HFMD僅對外周免疫器官產(chǎn)生較為嚴(yán)重?fù)p傷。我們或許由此入手尋找臨床上預(yù)防和治療HFMD的方法，可能對今后預(yù)防本病的發(fā)生，降低發(fā)病率及死亡率有一定作用。眾所周知機(jī)體的免疫應(yīng)答方式有2種即由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和由B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫。在細(xì)胞免疫發(fā)育尚不成熟的HFMD患兒中，若自身細(xì)胞免疫弱于體液免疫有進(jìn)展為重癥HFMD的傾向［5］。目前對HFMD患兒體液免疫的變化，文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同。有學(xué)者研究認(rèn)為重型HFMD患兒血清Ig水平明顯高于正常兒童［6］。而有的報(bào)道重型HFMD患兒血清Ig水平明顯低于對照組即正常兒童［7］。而段炤等［8］研究認(rèn)為細(xì)胞免疫及體液免疫功能紊亂是導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降而引起本病發(fā)生及加重的主要原因。在本病中機(jī)體兩種免疫類型究竟有什么異常，以哪一種免疫方式為主，下一步我們可通過對死亡患兒的上述免疫器官進(jìn)行免疫組化等檢查進(jìn)一步研究確認(rèn)。

［1］ Zhang J，Sun J，Chang Z，et al.Characterization of hand，foot，and mouth disease in China between 2008and 2009［J］.Biomed Environ Sci，2011，24（3）：214－221.

［2］ 陳友鵬，梁旭競.腸道病毒71型感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及其免疫發(fā)病機(jī)制［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2011，5（3）：360－363.

［3］ 田健美，李健琴，孔小行，等.144例手足口病患兒細(xì)胞和體液免疫變化及意義［J］.臨床兒科雜志，2011，（12）：1156－1158.

［4］ 蒙國照，李美瓊，李運(yùn)千，等.危重型手足口病3例尸檢臨床病理分析［J］.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2011，27（1）：48－51，55.

［5］ 李振華，周濤.手足口病患兒體液免疫功能與病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)系［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2010，2（6）：510－511.

［6］ 杜潘艷，趙軍.EV71感染手足口病患兒免疫功能臨床分析［J］.中國婦幼保健，2012，27（11）：1713－1715.

［7］ 孫德宏，于永鋒，趙桂娟，等.手足口病患兒腸道病毒71感染相關(guān)免疫功能變化及其臨床意義［J］.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志.2012，8（4）：515－518.

［8］ 段炤，林智平，徐漢云，等.手足口病患兒免疫功能臨床研究［J］.江西醫(yī)藥.2012，47（10）：913－915.