英夫利西單抗聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕關節炎的臨床療效研究

張 羽，楊 靜，田 嵐，董建玲，鄒晉梅

類風濕關節炎 (rheumatoid arthritis，RA)是一系統性炎性疾病，主要侵犯關節滑膜，慢性炎癥誘導滑膜細胞過度增殖以及軟骨、骨和韌帶等結構遭到破壞，同時還可出現關節外的臟器損害。在我國，RA的發病率約0.34%，患病總人數達500萬。RA是致殘的主要疾病，給患者及社會都造成沉重的身心及經濟負擔［1］。隨著對RA了解地越來越深入，RA的治療策略也發了重要轉變，從傳統的非甾體抗炎藥、糖皮質激素及某些植物藥到細胞毒藥物和新型免疫抑制劑。經正規治療后大多數RA患者的病情能得到緩解，生活質量明顯改善，但仍有部分RA患者的疾病活動性持續處于較高水平，關節破壞呈進行性發展。

滑膜組織增生、炎癥、自身免疫這3種病理生理過程貫穿于RA的發病機制中，而腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-1等炎性因子在滑膜炎癥反應中起著極其關鍵的作用。從1999年開始，國外嘗試使用抗TNF-α生物制劑英夫利西單抗使RA的治療又發生了一場新的革命，更好地改善了RA患者的預后。為觀察該藥治療活動性RA的臨床療效及安全性，本研究對我科在2009年1月—2012年4月收治的39例活動性RA患者進行了臨床研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選與排除標準 入選標準:(1)RA患者，均符合1987年美國風濕病協會 (ACR)修訂的RA診斷標準［2］;(2)均為活動性RA患者，病情活動的指標需同時滿足以下3條［3］:①6個或6個以上的關節腫脹;②8個或8個以上的關節觸痛;③符合下面3條標準中的任意2條:隨訪當日晨僵持續時間＞45 min;紅細胞沉降率 (ESR) ＞28 mm/h;C反應蛋白 (CRP)為正常上限的1.5倍;(3)肝、腎功能正常;(4)血紅蛋白＞85 g/L，白細胞計數＞4×109/L，血小板計數＞100×109/L;(5)試驗前3個月患者口服非甾體抗炎藥，繼續原劑量服用;(6)試驗前4周內未使用過慢作用藥物，如患者正在用皮質激素，則劑量不得超過10 mg/d，并至少已用4周;或者未用皮質激素者，則至少試驗前4周內未服用;(7)關節功能分期為Ⅰ～Ⅱ級，參照RA的X線關節功能分期標準［4］;(8)患者知情同意，自愿受試。

排除標準:(1)同時患有其他彌漫性結締組織病 (繼發性干燥綜合征除外)或炎癥性關節炎者;(2)合并嚴重內科疾病者 (包括中至重度心力衰竭);(3)胃腸出血、十二指腸潰瘍者及有二者病史者;(4)孕婦、哺乳期婦女及2年內有生育計劃婦女;(5)結核〔包括結核菌素試驗 (PPD)強陽性的患者〕、乙型病毒性肝炎及其他嚴重感染、腫瘤、糖尿病、神經系統的脫髓鞘病變者;(6)對本藥或鼠源蛋白質過敏者;(7)入組前4周接種過活病毒細菌疫苗的患者;(8)治療前3個月內參加過其他藥物臨床試驗者;(9)晚期患者，關節嚴重畸形，關節功能Ⅲ級、Ⅳ級者;(10)依從性差，未按規定用藥，違背研究方案者。

1.2 一般資料 選取2009年1月—2012年4月綿陽市中心醫院風濕科收治的39例符合上述標準的活動性RA患者，其中女33例，男6例;年齡19～50歲，平均 (44±11)歲;平均病程為 (58±36)個月。按照隨機數字表法將患者按照1∶1分配至試驗組 (19例)和對照組 (20例)，兩組患者的一般資料及實驗室檢查指標間有可比性 (P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療前一般資料及實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of general information and laboratory index between two groups before treatment

1.3 方法 試驗組患者口服甲氨蝶呤 (上海醫藥有限公司信誼制藥生產)10 mg，1次/周;同時靜脈注射英夫利西單抗(類克，西安楊森制藥有限公司)5 mg/kg，在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予相同的劑量治療，共5次，隨訪至24周，劑量為5 mg/kg。對照組患者僅口服甲氨蝶呤 (上海醫藥有限公司信誼制藥生產)10 mg，1次/周。分別于治療前及治療后的6、14、24周隨訪時觀察并評估患者的各項指標。

1.4 觀察指標 患者的28個關節疼痛數，27個關節腫脹數(除外頸關節)，晨僵時間，休息痛、患者對病情的總體評估、醫生對病情的總體評估〔均采用視覺模擬評分法 (VAS)〕，健康評估問卷 (HAQ，評估關節的功能)，28個關節疾病活動度評分 (DAS28)，ESR(魏氏法)，CRP水平，類風濕因子(RF)水平，抗環瓜氨酸肽抗體 (CCP)，血常規、尿常規，肝、腎功能監測。

1.5 療效判定標準 (1)主要療效評價指標:在治療6、14、24周時達到ACR20的患者的比例。(2)次要療效評價指標:在治療14、24周時達到 ACR50、ACR70的患者比例。ACR20改善定義［2］:患者壓痛關節數及腫脹關節數均達到20%以上改善，且下面的5項指標中至少有3項獲得20%以上改善:①患者評估的疼痛VAS;②患者評估的疾病總體狀況VAS;③醫生評估的疾病總體狀況VAS;④HAQ;⑤CRP水平或ESR。ACR50及ACR70改善定義:采用與ACR20相同的標準，分別定義為至少獲得50%及70%以上的改善。

1.6 安全性評估 監測患者的血常規、尿常規、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、腎功能〔尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)〕，觀察并記錄有無皮疹、發熱、寒戰及胃腸道反應，記錄有無潮熱、盜汗、咳嗽等感染癥狀，如有發熱或呼吸道癥狀，需復查X線胸片或胸部CT，詳細記錄不良反應出現的時間和所采取的措施及轉歸。

1.7 統計學方法 采用SPSS 16.0統計分析軟件進行統計檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗;計量資料以 (x±s)表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效評估 主要療效評價指標:在治療6、14、24周時，試驗組達到ACR20者比例與對照組比較，差異有統計學意義 (P＜0.05)。次要療效評價指標:在治療14、24周時，試驗組達到ACR50者比例與對照組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);在治療24周時，試驗組達到ACR70者比例與對照組比較，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

表2 兩組患者治療不同時間ACR評估指標比較〔n(%)〕Table 2 Comparison of ACR index between two groups of patients at different time after treatment

2.2 不良反應 治療中兩組均未觀察到嚴重不良反應，試驗組有1例白細胞計數輕度下降，對照組有2例血小板計數輕度下降，經對癥處理后均恢復正常。兩組患者的肝、腎功能均未見異常。試驗組有2例患者出現感染，其中1例出現急性支氣管炎，抗感染治療后痊愈;另1例在用藥3次后出現肋間神經帶狀皰疹，給予抗病毒及營養神經治療后痊愈。查這2例患者的T細胞亞群，其中皰疹感染者CD4/CD8降低，擔心再次感染而停用英夫利西單抗;另外1例繼續使用英夫利西單抗，且未再出現感染。試驗組患者每次使用英夫利西單抗前均使用了地塞米松5 mg靜脈注射，無一例發生英夫利息單抗過敏反應。

3 討論

RA是一種高度致殘性自身免疫性疾病。70%以上的RA患者存在關節侵蝕性改變，其中約90%發生在疾病的前2年，約14%的RA患者在疾病發生的12個月以內就停止工作，36%的患者在疾病發生的41個月內停止工作［5］。骨侵蝕的發生與RA疾病活動度密切相關，因此迅速地控制疾病活動度，減少骨破壞，對改善預后、提高生活質量極其重要。

RA的病理機制為滑膜炎，研究表明TNF-α是滑膜炎癥反應的關鍵性細胞因子，具有很多炎性及免疫反應活性，幾乎參與炎性反應的所有環節。RA滑膜組織中TNF-α及其受體上調，刺激滑膜成纖維細胞增生，分泌大量的炎性效應分子［6］。關節炎的動物模型實驗證明過度表達TNF-α的轉基因小鼠產生侵蝕性關節炎，其組織學特點與RA相似，抗TNF-α物質可減輕病變程度。因此，具有革命意義的突破就是將針對TNF-α的生物制劑應用于臨床治療，可以迅速有效地控制病情。

英夫利西單抗是首個應用于臨床的選擇性抑制TNF-α的生物制劑，是TNF-α的人鼠嵌合的 (含25%鼠蛋白和75%人蛋白)單克隆抗體，屬于IgG1型，能與TNF-α的可溶形式及跨膜形式高度結合，抑制TNF-α與p55/p75受體的結合，從而使 TNF-α失去活性，但不抑制淋巴毒素 α(TNF-β)的活性。一個英夫利西單抗分子可以與TNF-α的單體、二聚體和三聚體結合，中和TNF-α的效率高。英夫利西單抗可產生多種生物效應:(1)抑制前炎性細胞因子;(2)減少淋巴細胞在關節部位聚集;(3)減少滑膜的血管生成;(4)減少血清及滑膜組織中IL-1和IL-6水平，因此它的抗炎作用強，療效持久，顯效迅速，阻止骨破壞［7］。該藥t1/2為8.0～9.5 d。開始以0周、2周和第6周為負荷量治療，以后每8周用1次維持治療。英夫利西單抗具有用藥次數少、血藥濃度平穩、持續時間長等特點。國外最初將英夫利西單抗作為單一藥物進行開放性的臨床試驗，發現給藥24 h內RA患者的癥狀減輕程度可達60%，其炎癥指標明顯下降。本研究結果顯示，試驗組在治療6周 (已用藥2次)后，即有36.8%的患者達到ACR20，起效較快，而單用甲氨蝶呤治療的對照組僅10.0%患者達到ACR20，也證實了這一點。研究表明，早期的活動性RA患者應用英夫利西單抗治療可誘導病情持續緩解，在使用英夫利西單抗1年后停藥，繼以甲氨蝶呤等慢作用藥物維持，大多患者仍能維持低疾病活動度［8］。英夫利西單抗的療效呈劑量依賴性，對療效欠佳的患者可適當增加劑量［9］。本研究有2例患者開始使用5 mg/kg，用藥2次后未達ACR20，從第3次加量為7 mg/kg后，患者迅速達 ACR20、ACR50。且英夫利西單抗療效隨著給藥次數的增加，其療效隨之增加。本研究結果顯示，在用藥14周 (已用藥3次)后，試驗組有64.2%的患者達到ACR20，有42.8%的患者達到ACR50，有21.4%的患者達到 ACR70;在隨訪終點24周，73.0%的患者達到 ACR20，57.8%的患者達到 ACR50，57.1%的患者達到ACR70，與單用甲氨蝶呤治療的對照組比較均顯著增加。同時也提示甲氨蝶呤聯合英夫利西單抗治療在改善患者癥狀、體征方面顯著優于單用甲氨蝶呤。ATTRACT試驗顯示，對于428例使用了甲氨蝶呤15 mg/周效果仍不理想的RA患者，改為單用或聯合使用英夫利西單抗后大多患者病情得以改善控制，阻止了關節破壞進展;2年追蹤發現療效可以維持101周，并且劑量越大具有更長療效的趨勢，且可以延緩影像學的進展。本研究患者用藥隨訪6個月，為進一步觀察英夫利西單抗的維持效應，接下來需要進一步做患者停藥后臨床療效的觀察研究。

反復靜脈給藥可產生抗英夫利西單抗抗體，但同時用甲氨蝶呤可減少抗體產生，因此，臨床上主張聯合使用甲氨蝶呤，不僅能增加療效，還可以減少甲氨蝶呤耐藥性的產生。另外，較大劑量英夫利西單抗聯合甲氨蝶呤使用比小劑量單獨使用產生抗體要少。研究表明，RA患者早期應用生物制劑治療的效果往往好于病程較久的患者，且在疾病早期的患者其炎性反應變化程度明顯，有利于判斷治療療效［10］。而且從社會經濟學角度來說，中晚期患者使用英夫利西單抗也不能逆轉已變形的關節，費用/效益比不劃算。本研究中試驗組第1次用藥就達ACR50的2例患者均系病程＜1年的RA患者，且疾病活動度高，DAS28評分均＞5.1分，進一步證實上述觀點。高疾病活動度RA患者對英夫利西單抗的反應較好，推測與患者體內高TNF-α有關［11］。因此，活動性RA患者如經濟條件允許，應及早應用生物制劑以改善病情和預后。

英夫利西單抗具有良好的耐受性及安全性［12］，常見的不良反應是呼吸道感染、惡心、消化不良、關節及肌肉疼痛、頭痛、眩暈、失眠、尿道感染等。小部分患者會出現輸液反應，常在靜脈滴注后1～2 h內發生，包括發熱、寒戰、瘙癢、蕁麻疹 (皮膚紅腫、瘙癢)、心肺反應 (呼吸困難、胸部疼痛、血壓偏高或偏低)［13］。這些反應在對癥處理后或停止輸液后均可緩解。本研究中兩組患者均無嚴重不良反應，試驗組2例出現感染，給予抗感染、抗病毒治療后痊愈。提示英夫利西單抗安全性良好。在使用前靜脈注射地塞米松可明顯減少輸液反應的發生。

總之，英夫利西單抗為目前治療RA較好的藥物，起效快，療效好，尤其對早期活動性RA療效更好，安全性好。但由于藥物價格昂貴，藥物使用時間及隨訪時間受限，仍有少數患者使用英夫利西單抗后療效欠佳。下一步將研究哪些指標能預測RA患者對生物制劑治療的效果，以期為我國RA患者能更有效地使用這些藥物提供依據。

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