阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥二例診治分析

王 霞，鄭 慧，章振林

阿德福韋酯是阿德福韋的前體藥物，是一種單磷酸腺苷核苷酸類似物，體外具有抗病毒活性，如人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、肝科病毒及皰疹病毒［1］。阿德福韋酯可有效地抑制乙型肝炎病毒 (HBV)DNA的復(fù)制，使HBV DNA滴度迅速降低，臨床上已較為廣泛地應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療。既往研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎口服阿德福韋酯30 mg/d治療48周，13%的患者可出現(xiàn)輕度腎功能損害［2］，其腎毒性定義為連續(xù)2次測得的血肌酐 (Cr)水平≥44 μmol/L或血磷水平＜1.5 mg/dl。阿德福韋酯10 mg/d治療慢性乙型肝炎相對安全［2-4］。隨后國內(nèi)外臨床觀察均發(fā)現(xiàn)少數(shù)慢性乙型肝炎患者長期服用小劑量阿德福韋酯 (10 mg/d)也會出現(xiàn)腎功能損害［5-10］。本文報道2例長期有服用阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥患者并進行文獻復(fù)習，旨在提高臨床醫(yī)生的認識，避免誤診誤治，盡量做出有效的處理。

1 病例簡介

患者1，男，47歲，因“腰背酸痛10個月，加重伴行走困難半年”于2011-03-03來我院門診就診。患者訴2010年5月份開始出現(xiàn)腰背酸痛，站立、下蹲困難，近半年全身骨痛逐漸加重，翻身和行走困難，不能上下樓。既往有慢性乙型肝炎病史10年，2006年開始口服拉米夫定，1年后出現(xiàn)耐藥，改服阿德福韋酯10 mg/d（賀維力，天津葛蘭素史克有限公司）至今。否認糖尿病、腎病病史，否認家族其他成員有慢性乙型肝炎病史。外院血生化指標檢測結(jié)果：堿性磷酸酶（ALP）200～300 U/L（參考值40～130 U/L），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）水平正常，HBV抗原 （+），其他 （-）。X線檢查示多發(fā)胸腰椎雙凹改變。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，意識清，精神可，鴨步，皮膚無黃染，無結(jié)節(jié)，心肺腹未檢及異常，胸廓擠壓征，脊柱胸腰椎叩擊痛，四肢關(guān)節(jié)無紅腫，活動度正常，肌力5級，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。我院實驗室及其他輔助檢查： （1）血生化：ALP 567 U/L（參考值15～112 U/L），AST、ALT水平正常；Cr 87 μmol/L （參考值 53 ～115 μmol/L），尿酸 （UA）107 μmol/L （參考值210 ～430 μmol/L）；血清氯107 mmol/L（參考值95～100 mmol/L），血磷0.46 mmol/L（參考值0.80～1.60 mmol/L），血鉀、鈉、鈣正常；β-膠原特殊序列 （β -CTX）2 300 μg/L （參考值 100～612 μg/L），甲狀旁腺激素 （PTH）、骨鈣素N端中分子 （PINP）水平正常； （2）血氣分析：正常；尿常規(guī)：pH 8.0，隱血（+），蛋白質(zhì) （+）；（3）雙能X線吸收儀骨密度 （BMD）檢查：L1～4Z值為-2.6 SD，股骨頸Z值為-2.5 SD；（4）胸腰椎X線檢查：多發(fā)椎體雙凹改變；兩髖關(guān)節(jié)退變 （見圖1）。

患者2，男，49歲，因“胸腰背疼痛伴無力3年”于2011-04-04來我院門診就診，患者訴2008年始出現(xiàn)胸部、腰背部疼痛，下肢乏力，行走緩慢如鴨步，翻身困難。5個月前在外院診斷為骨質(zhì)疏松癥，予“阿侖膦酸鈉片70 mg/周、骨化三醇0.25 mg/d、鈣爾奇D 600 mg/d”治療，癥狀未見緩解。外院檢查結(jié)果：血磷0.62～0.73 mmol/L（參考值0.80～1.60 mmol/L），血鈣正常，β-CTX 1 400 μg/L （參考值 ＜580 μg/L），PTH水平正常；骨核素顯像：肋骨濃聚；胸腰椎X線檢查：胸腰椎多發(fā)雙凹畸形；BMD檢查：L1～4Z值為 -4.2 SD。患者自2002年罹患慢性乙型肝炎，口服拉米夫定2年，2004年底至2011年初改服阿德福韋酯10 mg/d（賀維力，天津葛蘭素史克有限公司），HBV抗原 （+）。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，意識清，精神可，鴨步，皮膚無黃染，無結(jié)節(jié)，心肺腹未檢及異常，胸廓擠壓征陽性，脊柱胸腰椎叩擊痛，四肢關(guān)節(jié)無紅腫，活動度正常，肌力5級，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。我院實驗室檢查：（1）血生化：ALP 215 U/L（參考值15～112 U/L），AST、ALT水平正常；Cr 92 μmol/L （參考值 53 ～115 μmol/L），UA 122 μmol/L （參考值210～430 μmol/L）；血清氯 107 mmol/L （95 ～100 mmol/L），血磷0.78 mmol/L（0.80～1.60 mmol/L），血鉀、鈉、鈣水平正常；β -CTX 885 μg/L （參考值 100 ～ 612 μg/L），PINP、PTH正常； （2）血氣分析：正常；尿常規(guī)：pH 5.0，隱血（+++），尿糖 （+），蛋白質(zhì) （++）； （3）BMD檢查：L1～4Z值為-3.6 SD，股骨頸Z值為-3.1 SD；（4）胸腰椎X線檢查：多發(fā)椎體雙凹改變；骨質(zhì)疏松。

圖1 患者1胸腰椎正側(cè)位X線示多發(fā)椎體雙凹改變Figure 1 X-ray of case 1 showed multiple compression fractures involving thoracic vertebrae and lumbar

2 診斷和治療

2.1 診斷 本組2例患者服用阿德福韋酯10 mg/d，4～6年，均在服藥3年時出現(xiàn)全身關(guān)節(jié)疼痛并呈進行性加重，伴乏力，鴨步，實驗室檢查提示血磷水平降低，血鈣水平正常，除ALP外肝功能指標正常;尿蛋白和 (或)尿糖陽性;骨代謝指標ALP水平、β-CTX水平增高，呈高轉(zhuǎn)換，BMD降低;X線檢查示胸腰椎雙凹改變、骨質(zhì)疏松;診斷為阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥。

2.2 治療 患者1停用阿德福韋酯，建議專科指導(dǎo)替代用藥，加骨化三醇膠丸0.25 μg，2次/d;鈣爾奇 D 600 mg，1次/d口服;患者2停用阿侖磷酸鈉片，改用恩替卡韋，同時給予骨化三醇膠丸0.25 μg，3次/d，1個月后改為0.5 μg，1次/d;鈣爾奇D 600 mg，1次/d。2例患者治療1個月后骨痛及行走困難癥狀緩解，半年后明顯改善，1年后復(fù)查無明顯骨痛及乏力等不適，胸腰椎無壓痛，尿糖陰性，活動功能顯著改善，血磷水平正常，ALP水平下降 (見圖2～3)。

圖2 患者1的生化指標變化 (A-C)Figure 2 Biochemical parameters of case 1

圖3 患者2生化指標變化Figure 3 Biochemical parameters of case 2

3 討論

本組2例患者均在口服小劑量阿德福韋酯 (10 mg/d)3年時出現(xiàn)進行性加重的骨痛，分別于4年和6年時發(fā)現(xiàn)低磷血癥，停藥后予以補充鈣劑和活性維生素D，患者癥狀逐漸緩解，血磷水平逐漸恢復(fù)正常，符合阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的診斷。2例患者在停藥并補充鈣劑和活性維生素D后，3個月時復(fù)查血ALP水平均不同程度升高，然后逐漸降低，1年時血ALP分別為197和182 U/L，患者1較初診時血ALP水平明顯下降，患者2輕度下降，但均高于參考值;2例患者血β-CTX水平均呈現(xiàn)先升高然后降低的趨勢，1年時復(fù)查均高于參考值，這可能反映了骨骼礦化的恢復(fù)過程。

大劑量阿德福韋酯的腎毒性已在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔和獼猴的單次和多次給藥中進行了廣泛的研究，小鼠、大鼠和獼猴出現(xiàn)腎小管性損害的發(fā)生率和嚴重程度與阿德福韋酯劑量和用藥時間呈正相關(guān)［11-12］。研究表明，小劑量阿德福韋酯(10 mg/d)治療慢性乙型肝炎相對安全，可改善患者肝臟組織學及血清轉(zhuǎn)氨酶水平而無腎毒性證據(jù)［3-4］;但由于缺乏長期隨訪及臨床試驗設(shè)計之外的數(shù)據(jù)，小劑量阿德福韋酯的腎小管損害可能未得到正確評價。Ha等［13］對290例慢性乙型肝炎患者進行臨床研究，發(fā)現(xiàn)小劑量阿德福韋酯 (10 mg/d)暴露組腎功能損害的發(fā)生風險是未暴露組的3.68倍，并證實小劑量阿德福韋酯是腎功能急劇惡化的獨立預(yù)測指標;其他2項研究也分別證實小劑量阿德福韋酯 (10 mg/d)治療慢性乙型肝炎可出現(xiàn)輕至中度腎功能損害［14-15］。

阿德福韋酯相關(guān)腎小管損害的發(fā)病機制尚未完全明確。體外細胞實驗證實腎小管上皮細胞膜陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1(hOAT-1)在阿德福韋酯相關(guān)腎毒性的發(fā)病機制中扮演重要的角色［12］;隨后有研究發(fā)現(xiàn)近端腎小管上皮細胞線粒體毒性可能介導(dǎo)阿德福韋酯相關(guān)的腎毒性［16］。阿德福韋酯相關(guān)腎毒性的報道均來自亞裔人群，阿德福韋酯導(dǎo)致的低磷血癥可能存在種族特異性，可能與亞裔人群hOAT-1基因多態(tài)性、乙型肝炎發(fā)生率較高、體質(zhì)量相對較輕有關(guān)［6］。

因本組2例患者臨床表現(xiàn)均以進行性加重的骨痛為主，骨代謝指標呈高轉(zhuǎn)換，影像學檢查示骨質(zhì)疏松，易被誤診為骨質(zhì)疏松癥，臨床上需加以鑒別。此外，本組2例患者血ALP水平升高，臨床常因其為慢性乙型肝炎患者而忽視。血AST、ALT常為慢性乙型肝炎檢測的敏感指標，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)在肝炎患者中可輕度升高，ALP在反映慢性肝組織損傷方面敏感度較差［17］。因此，本組2例患者僅表現(xiàn)為血ALP水平長期升高，而AST、ALT水平正常，結(jié)合其臨床表現(xiàn)診斷為低血磷性骨軟化癥。

總之，長期小劑量阿德福韋酯 (10 mg/d)治療可能造成近端腎小管重吸收功能缺陷，導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥，停藥后可以恢復(fù)，預(yù)后良好。我國是乙型肝炎高發(fā)國家，阿德福韋酯是一種較新的抗HBV藥物，由于其臨床應(yīng)用較為廣泛且具有腎毒性，臨床醫(yī)生需對長期服用者定期監(jiān)測血磷、鈣、ALP、尿常規(guī)和腎功能，避免誤診誤治，盡量爭取有效的處理。

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