蜂蜜敷料治療糖尿病慢性傷口的效果及安全性評價

郭春蘭，唐立華

本文要點：隨著抗生素的廣泛使用，傷口耐藥菌株的感染不斷增加，導致臨床慢性傷口的處理成為難題，特別是糖尿病潰瘍的處理更加棘手，因此，選擇一種經濟有效安全可行的敷料治療慢性傷口是患者的需要，也是目前臨床工作中急需解決的問題。蜂蜜敷料治療慢性傷口，因其理化性質和有效成分能抑制或殺滅傷口病原菌，避免出現耐藥性，對組織無不良反應，并調節傷口愈合的微酸濕性愈合環境而促進傷口愈合。本專利和課題從臨床角度，以糖尿病慢性傷口患者為研究對象，研究蜂蜜敷料治療傷口療效的科學性和安全性，解決了臨床治療慢性傷口費用高、治療難的問題，其價格低廉且易得，操作方便，將使廣大的慢性傷口患者，特別是在門診就診的低收入人群從中獲益；為臨床治療難愈合感染傷口的可行性提供了實踐依據，也為我國醫院的傷口治療方法提供了新的思路。

糖尿病慢性傷口是指在原發或繼發糖尿病的基礎上合并各種誘因引起的皮膚損傷。患者因免疫功能低下使傷口發生感染并遷延為難愈性傷口，是目前臨床治療中較為棘手的問題。使用常規外科清創、換藥很難達到預期效果，而且目前尚無特效藥物及有效的治療方法，因此，選擇安全有效的方法促進糖尿病慢性傷口愈合是本研究的目的。近些年來，傷口耐藥菌發生率驟增，使得臨床對治療感染的蜂蜜療法進行重新評價。蜂蜜作為傷口的一種治療方法，其抗微生物活性和促進創面修復的效果已得到眾多文獻地肯定，在國外，蜂蜜被制成敷料已成功用于多種傷口的治療如燒傷、壓瘡、糖尿病足潰瘍等［1-3］。我國蜂蜜品種繁多，在細菌耐藥性成為全球性問題［4］的今天，國產蜂蜜對糖尿病慢性傷口是否具有促愈作用和是否影響血糖水平的研究較少。因此，本研究對糖尿病慢性傷口患者分別采用自制的蜂蜜敷料、功能性敷料和活力碘敷料進行對比研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2011年12月在三峽大學第一臨床醫學院外科門診就診的糖尿病慢性傷口患者99例為研究對象。納入標準:(1)符合1999年世界衛生組織 (WHO)糖尿病診斷標準的2型糖尿病;(2)傷口持續時間4周以上，年齡≥18歲，性別不限，有積極治療愿望并簽署知情同意書;(3)首次就診時經細菌學檢查傷口存在感染。排除標準:(1)癌癥傷口、急性傷口患者;(2)足部潰瘍嚴重缺血，踝肱比 (ABI)＜0.7。剔除標準為:不配合或中途退出治療者。入選99例患者共有99處傷口，其中男41例，女58例;年齡34～70歲，平均 (53.7±30.4)歲;首診空腹血糖7.1～15.2 mmol/L，平均 (12.6±7.4)mmol/L;糖尿病病程5～11年，平均(9.8±5.3)年;傷口持續時間35～58 d，平均 (42±23)d;傷口面積6.1～10.6 cm2，平均 (8.7±4.3)cm2;72處傷口表淺，27處傷口深達2.0～3.0 cm。傷口形成原因:四肢創傷感染未愈合34例，術后傷口未愈合23例，足部潰瘍WagnerⅡ～Ⅲ級19例，糖尿病大皰感染未愈12例，Ⅱ～Ⅲ期壓瘡9例，淺Ⅱ°燙傷2例。本研究通過本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 分組 采用信封抽取的隨機方法［5］將患者分成 A、B、C 3組，每組33例。A組采用蜂蜜敷料，B組采用功能性敷料，C組采用活力碘敷料換藥。3組患者性別構成、年齡、首診空腹血糖水平、糖尿病病程、傷口持續時間、傷口面積、傷口形成原因比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，見表1)，具有可比性。

1.2.2 蜂蜜敷料制備 采用未加工的新鮮生蜂蜜 (蒲公英蜜:其活性由過氧化氫決定，pH值3.4～4.2，湖北神農架放養野生土蜂蜜)，技術指標和理化特性檢驗結果符合國家食品安全標準［6］。制備方法［7］:在敷料準備間由換藥護士在室溫下制作，將蜂蜜在γ射線照射下密封滅菌30 min后倒入搪瓷盒內完全浸透無菌紗條制成蜂蜜敷料，置于室溫、陰涼處密封保存，有效時間3 d，避免使用金屬容器。蜂蜜采用射線消毒，既保留了蜂蜜中各種物質和酶的活性，又保證了蜂蜜治療深部傷口的安全性，其作用機制有別于傳統處理后的“熟蜂蜜”。

1.2.3 傷口處理 在傷口治療中采用歐洲的傷口分期評估系統進行相對分期與處理，當傷口進入紅期，根據傷口大小 (3 cm×3 cm以下)和患者及家屬的意愿選擇自愈或外科手術治療閉合，并與每次處理時動態評估傷口情況［8］。 (1)A組使用蜂蜜敷料處理傷口:0.9%氯化鈉溶液清洗傷口及周圍皮膚，干紗布拭干，將蜂蜜敷料緊貼傷口床覆蓋，淺表的傷口覆蓋3～4層為宜，傷口較深、壞死組織多時，用足量蜂蜜直接涂敷傷口達0.5 cm厚，然后覆蓋半干的鹽水紗布，外層敷料根據傷口大小和部位選擇標準干紗布或加用繃帶妥善固定，每次換藥時清除松動、溶解的壞死組織，傷口進入紅期，根據傷口需要和患者意愿繼續換藥至傷口愈合或手術治療閉合，敷料更換時間以外層敷料被滲液滲透＞1/2時為標準。(2)B組使用功能性敷料處理傷口:按照標準濕性療法處理傷口［9］，其余方法與A組相同。(3)C組采用常規方法即活力碘敷料換藥:0.9%氯化鈉溶液清洗，活力碘敷料覆蓋或填塞傷口，其他方法同A組。在傷口治療全程中所有患者都制定個性化的干預措施如糖尿病飲食、戒煙酒、監測血糖、減壓等，并接受依藥敏試驗結果進行的全身抗感染治療。

1.2.4 觀察指標 (1)傷口細菌清除時間和治療時間:細菌清除時間指傷口細菌完全清除的時間，以傷口細菌學檢查陰性為準;治療時間以傷口愈合和需要手術者傷口達到手術標準時間為終點。 (2)傷口二次創傷積分:根據傷口愈合世界聯盟 (WUWHS)［10］制定、修訂敷料二次創傷評價指標:1=完全不粘連傷口，無二次創傷和出血;2=部分粘連，有時需要浸濕去除敷料，點狀二次創傷，有少量滲血;3=粘連緊密，需要浸濕才能去除，片狀2次損傷，有出血并需要壓迫才能止血。 (3)蜂蜜敷料換藥前后血糖變化:監測并記錄A組患者連續3次換藥前0.5 h、換藥后2 h的血糖水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析，不滿足正態分布的計量資料采用Kruskal-Wallis檢驗，組內治療前后比較使用配對t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組傷口細菌清除時間、治療時間和二次創傷積分比較 3組傷口細菌清除時間、治療時間和二次創傷積分比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);其中C組與A組和B組傷口細菌清除時間、治療時間和二次創傷積分比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);B組與A組傷口細菌清除時間和治療時間比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);A組與B組二次創傷積分比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

2.2 蜂蜜敷料患者3次換藥前后血糖水平比較 蜂蜜敷料患者3次換藥前后血糖水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表3)。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in three groups

表2 3組傷口細菌清除時間、治療時間及二次創傷積分比較 (x±s)Table 2 Comparison of bacterial clearance time，average treatment time and dressing secondary damage points in three groups

表3 蜂蜜敷料患者3次換藥前后血糖水平比較(x ±s，mmol/L)Table 3 Comparison of blood sugar before and after the honey dressing treatment

3 討論

3.1 蜂蜜敷料處理糖尿病慢性傷口的依據 糖尿病慢性傷口是慢性傷口中具有代表意義的一種，其發生機制和難愈合機制有別于其他慢性傷口，患者常因外周血管、神經病變及免疫力降低使傷口受到感染遷延成難愈傷口，其治療比一般慢性傷口困難，除了進行全身干預如控制血糖、抗感染、擴管等措施外，選擇合適的治療方法促進傷口愈合是目前研究的熱點。最近一項對功能性敷料治療慢性傷口效果的系統評價發現［11］，支持這些敷料有效的試驗樣本量小且質量差，按循證醫學的觀點，從目前可得到的最佳證據的基礎上，蜂蜜敷料具有更高的證據支持，提示慢性傷口使用蜂蜜敷料治療有效。蜂蜜是蜜蜂科昆蟲中華蜜蜂和意大利蜜蜂吸收植物花蜜或植物活體分泌物并與其自身特殊物質結合形成的天然甜物質［12］。國外研究表明，蜂蜜敷料治療慢性傷口，可有效清除傷口感染和壞死組織、提供傷口營養和濕性愈合環境、調節傷口愈合相關細胞因子等，成為慢性傷口的有效敷料和治療措施［2-3，13-15］。最近，在墨爾本舉行的首屆世界創傷愈合會議上，研究人員提出了蜂蜜具有促愈作用并能有效控制包括對抗生素耐藥菌在內的一系列細菌。在以上循證依據的支持下，本研究評價了蜂蜜敷料治療糖尿病慢性傷口的效果和安全性。

3.2 蜂蜜敷料治療糖尿病慢性傷口的療效評價 研究發現，蜂蜜敷料因自身的理化性質和天然抗菌物質對慢性傷口愈合的不同階段發揮不同的作用［16-17］:蜂蜜的酸性高糖環境具有殺菌作用，其高滲透性可消除傷口的炎性水腫，吸收深層的體液而保持創面濕潤，軟化、溶解壞死組織，使傷口組織活性增強，其吸濕性的特點從傷口中吸收膿液而起“清創作用”;蜂蜜中的葡萄糖氧化酶被傷口滲出液稀釋產生過氧化氫，既殺菌，又能清潔傷口，還能激活蛋白酶使已壞死或正在壞死的組織溶解，刺激運輸氧和營養的血管生成，促使產生新結締組織的成纖維細胞生長。因此，蜂蜜敷料用于傷口敷料，在早期有助于傷口感染和壞死組織的清除，消除組織水腫和炎性滲出，減輕疼痛，促進傷口快速進入肉芽組織增生階段，提供傷口組織營養和濕性愈合環境，加速傷口愈合。本研究以糖尿病慢性傷口患者為研究對象，從傷口細菌清除時間和治療時間來評價蜂蜜敷料的療效，結果顯示，A組的細菌清除時間和治療時間明顯快于其他2組，這與國外 Simon 等［14］和 Al-Waili等［18］用蜂蜜敷料治療術后感染傷口的結果基本一致。當前研究一致認為，弱酸性的傷口環境不適宜病原菌的生長，更容易刺激組織增殖和促進愈合［19-20］。據此分析，本研究使用的蜂蜜敷料 (呈酸性，pH值3.4～4.2)可降低傷口滲液的pH值，營造有利于傷口組織生長和愈合的弱酸性環境而促進傷口愈合，這可能是蜂蜜敷料治療時間縮短的另一原因。在換藥中，我們觀察到A組的傷口黑痂、腐肉清除快，基底部出現顆粒狀的紅色肉芽，出現“邊清創邊生長”現象，與 Tonks等［13］的研究報道相同，而且對混合感染的Ⅲ級足潰瘍和深度壓瘡，其惡臭味在蜂蜜敷料治療1周后得到有效控制，而其他2組清除較慢，分析原因可能與蜂蜜中的葡萄糖被傷口感染細菌代謝成乳酸，替代了細菌釋放的腐胺及壞死細胞降解產生的硫化物有關。采用活力碘敷料的C組，傷口壞死組織清除慢，滲出液多，周圍皮膚出現濕疹，換藥時敷料與傷口床粘連，患者常伴有不同程度的疼痛。使用功能性敷料的B組，傷口清創無損傷，疼痛輕，但對感染較重的足潰瘍和壓瘡效果較差，有少數患者傷口出現異味及膿性滲出現象，與國外文獻報道相似［21-22］，但其總的治療效果又明顯優于活力碘敷料。

3.3 蜂蜜敷料治療糖尿病慢性傷口的安全性評價 本研究采用蜂蜜敷料與國際公認的藻酸鹽敷料、活力碘敷料對照處理糖尿病慢性傷口，通過觀察3組傷口二次創傷積分和蜂蜜敷料組治療前后血糖的變化評價蜂蜜敷料的安全性，結果顯示，A組與B組二次創傷積分無差異，A組和B組二次創傷積分均較C組明顯降低。本研究對照采用的藻酸鹽敷料是一種標準的濕性愈合敷料，能夠吸收滲液形成凝膠，提供濕性愈合環境，具有可比性，據此說明蜂蜜敷料具有濕性愈合作用。活力碘敷料與傷口粘連緊密，揭除敷料時發生片狀二次損傷，創面出血，有時需要壓迫才能止血，患者傷口2次損傷重。A組3次治療前后的血糖水平基本相同，患者血糖水平沒有受到從傷口吸收的葡萄糖的影響，說明蜂蜜作為傷口敷料不表現組織吸收問題。

3.4 局限性與研究方向 本組入選患者為糖尿病慢性傷口能病例數僅有33例，得出的結論有一定的局限性，在后續研究中應對多種慢性傷口如結核性傷口等為研究對象進行研究，以增強研究結果的外推性和最適宜慢性傷口對象。蜂蜜敷料促進傷口愈合與其加工處理有關，如何將蜂蜜敷料制備工藝規范化、標準化，嚴格符合標準敷料要求，是我們未來研究的方向。

蜂蜜敷料治療糖尿病慢性傷口能及時有效清除傷口感染和壞死組織，促進肉芽組織生長，有濕性愈合的作用，是一種安全有效的治療方法，為糖尿病慢性傷口的臨床治療提供新的方法。

1 Bangroo AK，Khatri R，Chauhan S.Honey dressing in pediatric burns［J］ .Journal of Indian Association ofPediatric Surgeons，2005，10(3):172-175.

2 Yapucugune U，Eer L.Effectiveness of a honey dressing for healing pressure ulcers［J］ .J Wound Ostomy Continece Nurs，2007，34(2):184-190.

3 Eddy JJ，Gedeonsen MD.Topical honey for diabetic foot ulcers ［J］ .J Fam Pract，2005，54(6):533-535.

4 Levy SB，Marshall B.Antibacterial resistance worldwide:causes，challenges and responses［J］ .Nat Med，2004，10(12 Suppl):122-129.

5 郭春蘭，田玉鳳，鄧紅艷.聽覺分散對手外傷患者換藥疼痛的影響［J］.中華護理雜志，2011，46(9):870-872.

6 張敬惠.對新的食品安全國家標準-蜂蜜GB14963—2011的解讀 ［J］.蜂蜜雜志，2012，32(3):36.

7 郭春蘭，田玉鳳，張萬玲，等.蜂蜜敷料治療創傷性體表潰瘍效果研究 ［J］.中華護理雜志，2012，47(10):930-933.

8 郭春蘭，付向陽，田玉鳳，等.慢性傷口的風險評估及護理干預［J］.護理學雜志，2010，25(16):40-42.

9 姚鴻，陳立紅.傷口濕性理論的臨床應用進展［J］.中華護理志，2008，36(11):1050-1052.

10 World Union of Wound Healing Sociaties.Minimising pain at dressing-related procedures:Implementaion of pain relieving strategies［C］.Toronto，Ontario，Canada:Wound Pedia Inc，2007.

11 Vermeulen H，Ubbink DT，Goossens A，et al.Systematic review of dressings and topical agents for surgical wounds healing by secondary intention ［J］ .Br J Surg，2005，92(6):665-672.

12 中華人民共和國質量監督檢疫總局，中國國家標準化管理委員會.GB18796-2005，蜂蜜 ［S］.北京:中國標準出版社，2006.

13 Tonks AJ，Cooper RA，Jones KP，et al.Honey stimulates inflammatory cytokine production from monocytes ［J］ .Cytokine，2003，21(5):242-247.

14 Simon A，Sofka K，Wiszniewsky G，et al.Wound care with antibacterial honey in pediatric hematology-oncology［J］ .Support Cancer，2006，14(1):91-97.

15 Visavadia BG，Honeysett J，Danford MH.Manuka honey dressing:an effective treatment for chronic wound infections ［J］.British J Oral Maxillofacial Surgery，2008，46(8):696-697.

16 陳利鴻.蜂蜜局部治療慢性難愈創傷的研究進展［J］.華西醫學，2009，24(4):1052-1054.

17 蔣琪霞，申萍，劉云，等.蜂蜜治療感染性傷口的研究進展 ［J］.護理研究，2005，19(12):2633-2635.

18 Al-Waili NS，Saloom KY.Effects of topical honey on postoperative wound infections due to gram positive and gram negative bacteria following caesarean sections and hysterectomies［J］ .Eur J Med Res，1999，4(3):126-130.

19 Steven G，Marc M，Stefan S，et al.Negative pressure wound therapy:a vacuum of evidence?［J］ .Arch Surg，2008，143(2):189-196.

20 Moues CM，Heule F，Hovius SER.A review of topical negative pressure therapy in wound healing:sufficent evidence? ［J］ .The A-merican JournalofSurgery， 2011， 201(4):544-556.

21 Emling S，Smola H，Hartmann B，et al.The inhilbition of matrix metalloproteinase activity in chronic wounds by a polyacrylate superabsorber［J］ .Biomaterials，2008，29(19):2932-2940.

22 Bowling FL，Stickings DS，Edwards-Jones V，et al.Hydrodebridement of wounds:effectiveness in reducing wound bacterial contamination and potential for air bacterial contamination ［J］ .J Foot Ankle Res，2009，2(1):13.