睪丸原發(fā)性絨毛膜上皮癌伴未成熟畸胎瘤病理學特點及診治分析

李 平，趙俊軍，白 艷，張竹青

絨毛膜上皮癌是一種少見滋養(yǎng)葉細胞的高度惡性腫瘤，男女均可發(fā)病，但大多數(shù)見于女性［1-2］。絨毛膜上皮癌占睪丸生殖細胞腫瘤的0.19%，混有其他生殖細胞腫瘤成分者占睪丸生殖細胞腫瘤的8%。無論純絨毛膜上皮癌，還是混有其他生殖細胞腫瘤成分，在睪丸高發(fā)國家每10萬個男性中有0.8個患者［3］。我院近來有1例睪丸原發(fā)性絨毛膜上皮癌伴有未成熟畸胎瘤，并見腹膜后及肺轉(zhuǎn)移，本文對其進行了詳細的病理形態(tài)觀察及免疫組織化學檢查，探討其臨床表現(xiàn)、病理學特點及診治方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者，男，21歲，以“發(fā)現(xiàn)右側(cè)睪丸腫物1個月”于2011-10-08入院。既往身體健康。入院后查體:右側(cè)睪丸明顯增大，質(zhì)硬，表面光滑，透光試驗 (-)，大小8 cm×5 cm;左側(cè)睪丸及雙側(cè)附睪未見異常。實驗室檢查:血清人絨毛膜促性腺激素 (HCG) ＞10 000 U/L(參考范圍0～3.0 U/L)，血清甲胎蛋白 (AFP) ＞1 210 μg/L(參考范圍0～7 μg/L)。B超檢查右側(cè)睪丸囊實性混合性占位，大小7.2 cm×5.0 cm，雙側(cè)精索靜脈曲張。CT檢查示腹膜后巨大占位，大小13.0 cm×7.8 cm×6.0 cm，考慮為腹膜后轉(zhuǎn)移瘤。雙肺CT可見多發(fā)結(jié)節(jié)灶，邊緣光滑，直徑＜1.0 cm，考慮為肺轉(zhuǎn)移瘤。肝膽脾超聲未見異常。臨床診斷:右側(cè)睪丸腫瘤，腹膜后轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 病理標本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，蘇木精-伊紅 (HE)染色。免疫組織化學檢查采用SP法，操作按說明書進行。所用第一抗體包括HCG、細胞角蛋白 (CK)、AFP、膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP)及胎盤堿性磷酸酶 (PLAP)。試劑和試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 病理組織檢查

2.1.1 病理巨檢 送檢睪丸、附睪及精索，大小7 cm×6 cm×5 cm，睪丸剖開，可見白膜，睪丸內(nèi)可見腫瘤大小6 cm×4 cm×4 cm，切面實性，灰紅，灰白，質(zhì)地中等，與周圍組織界限清。

2.1.2 病理鏡檢 鏡下可見在大量出血、壞死的背景中排列成不同結(jié)構(gòu)的瘤細胞。部分為合體滋養(yǎng)層細胞，典型的有數(shù)個大而不規(guī)則的、深染、界不清的核，胞質(zhì)嗜酸或嗜堿;部分為細胞滋養(yǎng)層細胞，胞質(zhì)淡染或透明，有1個不規(guī)則多形核，有1個或2個核仁 (見圖1);另一部分由數(shù)量不等的未成熟的胚胎組織構(gòu)成，多為原始神經(jīng)管及神經(jīng)外胚層菊形團，神經(jīng)上皮菊形團內(nèi)襯擁擠的嗜堿粒細胞，核分裂像多見，可見嗜色素細胞，并見未成熟的間葉組織，為排列疏松的黏液樣間質(zhì)，伴灶狀未成熟軟骨組織 (見圖2)。

2.1.3 免疫組織化學檢查 滋養(yǎng)葉細胞陽性，HCG陽性 (見圖 3)，CK陽性(見圖4)，AFP陽性，神經(jīng)管周圍GFAP灶陽性，PLAP陰性。

2.1.4 病理診斷 睪丸原發(fā)性絨毛膜上皮癌伴未成熟畸胎瘤 (見圖5)。

2.2 治療與預后 患者于我院泌尿外科行根治性睪丸切除術(shù)，雙肺腫瘤、腹膜后腫瘤未切除，術(shù)后轉(zhuǎn)入腫瘤科進行化療和放療，化療6個療程，放療1個月，化療采用順鉑+博萊+VT16，臨床有一定的療效。入院時血清HCG＞10 000 U/L，經(jīng)過6次化療后HCG為1.35 U/L;入院時血清AFP＞1 210 μg/L，化療6次后10.6 μg/L。目前隨診9個月，患者一般狀況良好，CT顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小，入院時肺結(jié)節(jié)直徑約為1.0 cm，化療、放療后結(jié)節(jié)直徑約為0.8 cm。腹膜后腫瘤大小沒有明顯改變。

圖1 絨毛膜上皮癌成分，鏡下見合體滋養(yǎng)層細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞，并見壞死 (HE×40)Figure 1 Chorionepithelioma component，syncytiotrophoblast cell，cytotrophoblast cell and necrosis seen under microscope

圖2 未成熟畸胎瘤成分，鏡下見原始神經(jīng)管及未成熟的軟骨 (HE×40)Figure 2 Immature teratoma component，archaeo-neural tube and immature cartilage seen under microscope

圖3 絨毛膜上皮癌，免疫組織化學，HCG陽性 (HE×40)Figure 3 Immunohistochemical showing positive HCG in chorionepithelioma

圖4 絨毛膜上皮癌，免疫組織化學，CK陽性(HE×40)Figure 4 Immunohistochemical showing positive CK in chorionepithelioma

圖5 右上角絨毛膜上皮癌成分，左下角未成熟畸胎瘤成分 (HE×40)Figure 5 Chorionepithelioma component on the upper-right corner and immature teratoma component on the lower-left corner under microscope

3 討論

3.1 流行病學 美國統(tǒng)計睪丸生殖細胞腫瘤的發(fā)病率為3.5/10萬 (白人)和0.9/10萬 (黑人)，其中睪丸絨毛膜上皮癌占1%;我國睪丸生殖細胞腫瘤發(fā)病率約1/10萬［3］。無論是絨毛膜上皮癌，還是混有其他生殖細胞腫瘤成分，在睪丸癌高發(fā)國家每10萬個男性中有0.8個患者［4］。

3.2 組織學發(fā)生 目前對絨毛膜上皮癌的發(fā)生無一致的認識。一些研究認為是生殖細胞自卵黃囊沿生殖嵴從前后移行過程中，部分停留在中途，后因某種分化呈絨毛膜上皮癌，所以在體軸附近部位始發(fā)。還有研究認為，畸胎發(fā)生學說，即多能原始生殖細胞在分化過程中，由于某種原因而形成生殖細胞腫瘤，所以絨毛膜上皮癌經(jīng)常與生殖細胞腫瘤并存［5］。

3.3 臨床表現(xiàn) 多為年輕患者，平均年齡25～30歲，最常見的癥狀是轉(zhuǎn)移性病變的相關(guān)癥狀。一般以肺部轉(zhuǎn)移癥狀常見［6］，包括咯血、呼吸困難、中樞神經(jīng)異常、嘔血、黑便、低血壓、貧血等［7］。本例患者睪丸發(fā)現(xiàn)腫瘤時，雙側(cè)肺及腹膜后已有轉(zhuǎn)移。患者血中HCG明顯增高，由于HCG與黃體生成素有交叉反應，造成睪丸間質(zhì)細胞增生，約10%的患者有男性乳腺發(fā)育，HCG還可與促甲狀腺素有交叉反應，患者可以有甲狀腺功能亢進癥狀［8］。AFP一般在睪丸單純絨毛膜上皮癌不增高，本例患者混有未成熟畸胎瘤，故HCG、AFP均增高。B超檢查對睪丸絨毛膜上皮癌的診斷可以提供較大的幫助，絨毛膜上皮癌易出現(xiàn)出血和壞死，B超顯像多表現(xiàn)為邊界欠清的混合回聲塊影伴無回聲區(qū)，如果睪丸的原發(fā)灶很小，B超僅能發(fā)現(xiàn)局灶性回聲異常，易被遺漏。所以，一旦懷疑睪丸患生殖細胞腫瘤，應該反復對雙側(cè)睪丸進行B超檢查。

3.4 病理特點 肉眼可見腫瘤組織有較廣泛的出血、壞死結(jié)節(jié)，這是絨毛膜上皮癌的一大特征。睪丸絨毛膜上皮癌常混有其他生殖細胞腫瘤成分。鏡下可見兩部分組成，大部分區(qū)域為絨毛膜上皮癌成分，腫瘤由合體滋養(yǎng)層細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞構(gòu)成，本例合并少部分由未成熟的胚胎組織，其內(nèi)可見原始神經(jīng)管及未成熟的軟骨組織等。免疫組織化學:滋養(yǎng)葉細胞陽性，HCG陽性，CK陽性，AFP陽性，神經(jīng)管周圍GFAP灶陽性，PLAP陰性。

3.5 鑒別診斷

3.5.1 精原細胞瘤 精原細胞瘤是睪丸最常見的腫瘤，占睪丸生殖細胞腫瘤的40% ～50%。多發(fā)生在35～45歲，平均年齡40歲，絕大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為睪丸腫大，1%～3%的患者首發(fā)癥狀是轉(zhuǎn)移［9］。光鏡:腫瘤細胞較大，大小一致，核大圓形，位于中央，核膜清，病理性核分裂常見。腫瘤呈片狀分布，間質(zhì)可見數(shù)量不等的淋巴細胞浸潤。部分精原細胞瘤中含有合體滋養(yǎng)層細胞，需與絨毛膜上皮癌鑒別。絨毛膜上皮癌由合體滋養(yǎng)層和細胞滋養(yǎng)層兩種細胞組成，并見廣泛出血壞死。

3.5.2 胚胎性癌 胚胎性癌約占男性生殖細胞源性腫瘤的20%，常見于20～30歲［7］。臨床表現(xiàn)為睪丸無痛性腫大，多為單側(cè)，約1/3患者初次診斷時已伴有淋巴結(jié)、肺、肝轉(zhuǎn)移。光鏡:腫瘤細胞多形性，細胞核大，不規(guī)則，染色質(zhì)顆粒狀，核仁明顯，病理性核分裂多見。腫瘤細胞呈腺泡狀、小管狀、實性巢狀或乳頭狀排列，部分腫瘤除上皮成分外，可見間葉成分如軟骨或肌肉等成分。免疫組織化學檢查:CK、AFP、PLAP均為陽性。

3.5.3 卵黃囊瘤 卵黃囊瘤是一種向卵黃囊、尿囊和胚外中胚層分化的生殖細胞腫瘤，是青春期前兒童常見的生殖細胞腫瘤。發(fā)病年齡為新生兒至9歲兒童。青春期后患者單純性卵黃囊瘤罕見。臨床表現(xiàn)為睪丸腫大，少數(shù)成人以轉(zhuǎn)移腫瘤有關(guān)癥狀或男性乳腺發(fā)育就醫(yī)。光鏡:組織結(jié)構(gòu)多樣性，有腺樣、疏松網(wǎng)狀和內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu) (S-D小體)，細胞立方形、偶見梭形或圓形，核圓，大小一致，空泡狀，胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)內(nèi)可見PAS陽性紅染嗜酸小球。絨毛膜上皮癌缺乏S-D小體和嗜酸小球樣結(jié)構(gòu)。免疫組織化學檢查:AFP彌漫陽性，PLAP部分陽性。

3.5.4 畸胎瘤惡變 睪丸畸胎瘤惡變少見。大體為囊實性，界限清楚，灰白色，質(zhì)地不均勻，可見出血、壞死。鏡下:除成熟畸胎瘤成分外，可見腫瘤性上皮成分癌，如鱗癌、腺癌。還可以伴發(fā)多種體細胞型腫瘤、肉瘤等。

3.5.5 睪丸出血性壞死 睪丸出血性壞死常由睪丸扭轉(zhuǎn)、創(chuàng)傷和凝血障礙引起，睪丸痛性腫大，鏡下:睪丸組織凝固性壞死，可見睪丸組織影像。而睪丸絨毛膜上皮癌常無痛，鏡下:出血壞死灶中無睪丸組織輪廓，免疫組織化學檢查HCG陽性有助于絨毛膜上皮癌診斷。

3.6 治療與預后 目前睪丸腫瘤的治療傾向于綜合治療，根治性睪丸切除術(shù)及聯(lián)合化療［10］。文獻報道轉(zhuǎn)移性絨毛膜上皮癌對化療的敏感性相差較大。多數(shù)文獻報道化療效果欠佳 (數(shù)月至2年死亡)。一些報道認為女性妊娠性絨毛膜上皮癌的化療方案用于男性非妊娠性絨毛膜上皮癌的治療效果不理想［10］。絨毛膜上皮癌可能由于其有浸潤血管傾向，因此確診時腫瘤往往已經(jīng)擴散，大多數(shù)患者均為晚期，而且預后差。血清HCG越高，可能反映腫瘤塊較大，預后越差。

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