坎地沙坦西酯片人體藥動學和與必洛斯片的生物等效性及坎地沙坦吸收機制的研究

于萬水胡廣云

（1 河南省鶴壁市中醫院，河南 鶴壁 458030；2 河南省鶴壁市浚縣食品藥品檢驗所，河南 鶴壁 456250）

坎地沙坦西酯片人體藥動學和與必洛斯片的生物等效性及坎地沙坦吸收機制的研究

于萬水1胡廣云2

（1 河南省鶴壁市中醫院，河南 鶴壁 458030；2 河南省鶴壁市浚縣食品藥品檢驗所，河南 鶴壁 456250）

目的 研究評價坎地沙坦西酯片人體藥動學和與必洛斯片的生物等效性研究。方法 藥動學研究選取 20 例中國健康男性受試者口服8mg 坎地沙坦西酯片；生物等效性研究選擇 20 例受試者，隨機編號分成兩組，交叉給藥；建立 Caco-2 細胞模型，考察其生物等效性。結果 坎地沙坦西酯片 Cmax 約為 93ng/mL，Tmax 為 3～5h，T1/2為 9h，藥動學個體差異較大；坎地沙坦西酯片與必洛斯片的藥動學參數無顯著差異，試驗制劑與參比制劑等效。結論 本次試驗研究中坎地沙坦西酯片的藥動學特征，坎地沙坦西酯片與必洛斯片的生物等效性與國外文獻報道基本一致。

坎地沙坦西酯片；坎地沙坦；藥動學；生物等效

坎地沙坦自身口服吸收差，臨床上多應用其前藥，坎地沙坦西酯片。坎地沙坦西酯片在胃腸道吸收過程中，完全水解為坎地沙坦[2]。國外對坎地沙坦西酯片的研究較為深入全面，但國內該藥的藥動學及生物等效性方面的報道較少，本實驗旨在研究坎地沙坦西酯片人體藥動學和生物等效性特征，現敘述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 藥品

試驗制劑：坎地沙坦西酯片，天津武田藥品有限公司；規格：8mg/片；批號：110902；用法：口服；密閉、陰涼干燥處保存。參比制劑：必洛斯片，日本武田藥品有限公司；規格：8mg/片；批號：110902；用法：口服；密閉、陰涼干燥處保存。

1.1.2 研究對象

本實驗共有20例中國男性健康受試者，受試者經臨床檢查和生化檢查，并經詢問病史，證實所有受試者的入選標準和排除標準符合國家規定。

1.2 人體藥動學和生物等效性研究

1.2.1 給藥方案

采用隨機、交叉的試驗設計，20例受試者隨機編號，分為兩組，于給藥前一天晚上十點開始禁食，給藥當天早上空腹服用1片參比片或試驗片（8mg），溫開水送服。

1.2.2 血樣采集

采樣前預埋留置針頭，分別于給藥前（0h）及給藥后0.5h、1h、2h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、7h、9h、12h、24h、36h采集肘靜脈血5mL，立即離心（4000 r/min，10min），分離出血漿，分為實驗管和備份管兩份，置于2mL聚乙烯管中，立即放入-20℃冰箱中凍存，同時記錄試驗過程中的不良事件。

1.2.3 生物樣本分析

采用高效液相-熒光檢測法，色譜柱：Agilent C18柱（4.6× 150mm，5μm，Agilent，美國）；保護柱：Gemini C18（4×3.0mm，10μm，Phenomenex，美國）；流動相：乙腈:磷酸緩沖鹽溶液（5mmol/L，pH=3.0）（42 : 58，v/v）；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃；進樣托盤溫度：4℃；熒光檢測器激發波長：270nm；發射波長：390nm；進樣量：10μL。

1.2.3.1 標準血漿樣本的配制與處理

配制濃度為2、5、10、20、50、100、200ng/mL等7個不同濃度的標準血漿樣本，取血漿樣本500μL，加入20μL內標溶液（100ng/mL的萘普生溶液），再加入4mL叔丁基甲醚，振蕩3min，離心5min（2000r/min），取上清液3mL，使用氮氣吹干，最后以200μL流動相復溶，進樣分析。

1.2.3.2 方法專屬性

取6份來源不同的空白樣本和6份給藥后1h的臨床樣本，按照上述血漿樣本方法處理，進樣分析，以考察該方法的專屬性。

1.2.3.3 精密度與準確度

取低、中、高濃度（5、20、160ng/mL）的標準血漿樣本，每個濃度平行5份，按照上述血漿樣本方法處理，進樣分析，連續3d重復該操作，以考察精密度和準確度。用上述建立好的方法測定血漿中坎地沙坦的濃度，繪制藥時曲線，并使用WinNonlin軟件對不同時間點的血藥濃度進行統計矩參數計算（NCA模塊）及模型擬合（PK模塊）計算房室參數。

1.2.4 生物統計

使用SPSS軟件對藥動學參數差異進行比較、試驗前后的主要檢查指標等進行統計學分析以確定生物等效性。

1.2.5 等效性評價標準

根據AUC和Cmax進行生物等效性分析。當試驗制劑與參比制劑間AUC的90%置信區間在80%～125%等效區間內，Cmax的90%置信區間在75%～133%等效區間內，Tmax經非參檢驗無差異時認為兩制劑生物等效。

2 結 果

2.1 高效液相-熒光檢測法

本試驗中，高效液相-熒光檢測法測定血漿中坎地沙坦濃度的方法穩定，專屬性好，空白無干擾，血漿中內源性雜志不干擾測定。日間及日內精密度良好，低、中、高濃度日內精密度的RSD分別為3.2%、2.6%、2.5%，日間精密度的RSD分別為8.2%、3.3%、6.5%，均＜10%，滿足要求。各樣本的準確度均在85%～115%范圍內，符合要求。

2.2 藥動學

經統計分析得出，口服給藥后3～4h達峰，生物利用度約為40%，坎地沙坦西酯片Cmax約為93ng/mL，Tmax約為3～4h，T1/2約為7～9h，藥動學個體差異較大，具體藥動學數據如表1所示。

表1 坎地沙坦西酯片藥動學參數

2.3 生物等效性

經對數轉換后的試驗制劑（T）的AUC INF和AUClast在參比制劑（R）的80%～125%范圍，試驗制劑的Cmax在參比制劑的70%～133%范圍，因此判定為本試驗中兩種制劑等效。二者的平均藥時曲線圖比較見圖1。

圖1 試驗制劑與參比制劑的平均藥時曲線圖

3 討 論

3.1 藥代動力學及生物等效性

坎地沙坦西酯片的口服生物利用度為15%～40%左右。坎地沙坦可進入血液循環，絕大部分經腎臟排泄，少部分經腸道或膽汁排泄，本試驗得出該藥的半衰期為7.8h，但有相關文獻報道認為半衰期要更長。單劑量（8mg劑量）口服表觀清除率為0.26L/（h·kg），患者個體差異較大，口服清除率為3.5～25L/h，目前國內坎地沙坦藥動學及生物等效性方面的研究較少，希望臨床上在這方面有更多更深入的研究。

3.2 吸收機制

Caco-2細胞是一種在體外條件培養的，結構與小腸上皮細胞類似的體外細胞模型，能高效的表達多種蛋白和酶，國內外廣泛應用其研究藥物的吸收機制。坎地沙坦的吸收方式為被動擴散方式，在一定范圍內無濃度依賴性，無pH依賴性。

3.3 坎地沙坦的研究進展

坎地沙坦是由武田公司研發的口服AT1受體拮抗劑，具有強大的抑制血管收縮作用，降壓效果明顯，不良反應及并發癥少[4]。長期應用坎地沙坦可逆轉心室肥厚，可用于充血性心衰的治療。有文獻報道，坎地沙坦具有保護器官的作用，可延緩腎小球的硬化，對末期腎病患者有一定的療效。坎地沙坦的使用對糖尿病患者體內的血糖、血脂水平沒有影響，可用于糖尿病合并高血壓患者。其對縮血管的拮抗作用，還能應用于急性中風患者的早期治療[5]。總之，坎地沙坦是安全、高效、高親和力的AT1受體拮抗劑，由于其各方面的優越特性，其臨床評價相當高，值得進一步的研究探討。

[1]周玲潔.坎地沙坦西酯片人體藥動學和生物等效性及坎地沙坦吸收機制的研究[D].上海:復旦大學,2008.

[2]童秀珍,陳自仁,梁瑋,等.坎地沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ介導的原代急性髓樣白血病細胞增殖的作用及機制[J].中國病理生理雜志,2011,27(3):514-517.

[3]吳綏生,王贊,龐麗,等.坎地沙坦干預KA致癇大鼠心肌細胞ERK 1/2的表達及其機制[J].吉林大學學報(醫學版),2008,34(3):446-448.

[4]張明輝,趙秀麗,周延明,等.高劑量坎地沙坦西酯16mg治療輕中度原發性高血壓65例臨床觀察[J].中國新藥雜志,2008,17(21): 1873-1876.

[5]朱淑芳.坎地沙坦的臨床應用[J].中國美容醫學,2011,20(z2): 440-441.

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：1671-8194（2013）02-0058-03