氰基丙烯酸酯膠栓塞原發性肝細胞癌合并重度肝動脈門靜脈瘺12例療效分析

周衛忠，劉圣，楊正強，周春高，夏金國，趙林波，葉偉，施海彬

經肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）是治療肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）有效的姑息性手段。TACE能夠栓塞腫瘤供血動脈，達到控制腫瘤進展、延長患者生存期的目的［1］。

然而，由于HCC患者往往合并有肝動脈門靜脈瘺（arterioportal shunt，APS），使得介入治療變得困難且療效欠佳。嚴重的APS還會加重門靜脈高壓導致肝功能不全，可引起一系列嚴重的并發癥并影響患者的生存期，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水或肝性腦病等［2-3］。因此，如何治療APS是多年來臨床關注的重點和難點。常規的栓塞劑如碘油不能用于栓塞合并有重度APS的HCC患者，因為其容易通過瘺口進入門靜脈分支，導致正常肝組織栓塞而引起肝缺血［4］。雖然其他一些栓塞材料已被嘗試用于栓塞APS，如彈簧圈和明膠海綿等［5-6］，但都存在一些不足之處，如彈簧圈由于其直徑只能栓塞供瘺動脈的較近端，會重新出現細小的側支供瘺血管并且影響進一步的介入栓塞治療；而明膠海綿只能起到短暫栓塞作用，血管容易再通。

α-氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl 2-cyanoacrylate，NBCA）膠已被證明能夠有效治療顱內動靜脈瘺［7］。但用于肝臟APS的治療則鮮見報道［8-9］。本研究采用一種改良型NBCA膠Glubran 2（GEM公司，意大利）栓塞門靜脈為離肝血流的重度APS，評價其臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

從2006年1月至2010年1月，我科使用Glubran 2膠治療了14例HCC合并有嚴重APS的患者，均表現為由于大的分流導致門靜脈呈離肝血流狀態（DSA造影評估）；所有患者的HCC的診斷符合中國抗癌協會肝癌專業委員會2001年9月修訂的診斷標準，并且在術前均由患者簽訂手術知情同意書。介入治療的納入標準為：肝功能Child-Pugh A或B級；體能ECOG評分［10］≤2；腫瘤負荷占肝臟體積＜70%；門靜脈主干未完全閉塞或門靜脈左支和右支未均閉塞；無嚴重凝血功能障礙。14例中，有2例患者由于服用了索拉非尼而予剔除。因此，共收集整理了12例患者的臨床資料（表1），該項研究獲得了我院倫理委員會的批準。

表1 患者基本臨床資料

1.2 介入治療方法

1.2.1 插管及造影診斷采用股動脈插管至腸系膜上動脈行間接門靜脈造影，以評估門靜脈血流和有無充盈缺損等情況；插管至腹腔動脈和肝總動脈造影以明確腫瘤和（或）APS的供應動脈及瘺累及的門靜脈血管和門靜脈主干血流情況。APS的分級采用Kim等［11］提出的分級方法：0級，無或極小的動門脈分流；1級，瘺累及至肝段的門靜脈；2級，瘺累及供瘺動脈同側肝葉的門靜脈；3級，瘺在2級基礎上累及對側的肝葉門靜脈和（或）門靜脈主干。

1.2.2 APS的栓塞經造影導管插入3 F的微導管（Progreat，泰爾茂公司，日本）至供瘺動脈。微導管應盡可能先插入至主要供瘺動脈的近瘺口處。微導管先用5%葡萄糖液進行沖洗，以避免膠粘管。然后采用20%～40%NBCA膠（膠用超液化碘油稀釋）透視下栓塞，直到血流非常緩慢或停滯以達到堵塞瘺口的目的。在栓塞后拔除微導管再次進行肝動脈造影以評估瘺的改善情況。如果還有其他的供瘺動脈，則采用上述方法同樣進行栓塞。在完成全部栓塞后，行肝動脈和間接門靜脈造影以評估栓塞的效果。

若采用膠成功栓塞APS后仍存有腫瘤染色，則采用微導管超選至腫瘤供血動脈，用碘油（≤10 ml）與吡柔比星（10～20 mg）制成的乳劑進行栓塞，如血流量大則最后采用適量明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血動脈。

1.2.3 經動脈化療灌注所有病例在進行栓塞治療后，將5 F造影導管置于肝總或肝固有動脈。經導管灌注順鉑（40～60 mg），吡柔比星（20～30 mg），氟尿嘧啶（500～750 mg）。劑量依據患者的體表面積計算。

1.2.4 隨訪和療效評估患者在介入治療出院后逐月行門診隨訪。在術后的第1個月和第2個月，行上腹部CT平掃和增強掃描。后每2個月行上腹部CT復查。如果CT發現有可疑腫瘤進展和（或）APS復發，則入院行肝動脈造影。若復發的瘺的分級為3級或2級，則再次用膠進行栓塞，若瘺未復發或流量很小，則患者行常規TACE手術。

本研究療效評估的首要指標為患者的生存期。生存期的計算方法為從患者首次接受肝動脈化療灌注和NBCA膠栓塞至末次隨訪或死亡。次要觀察指標包括如下方面：①短期臨床結果，包括介入術后1周肝功能、ECOG評分和門靜脈高壓導致的相關癥狀的變化情況。②APS栓塞效果評估，APS的改善定義為APS等級從3級降為2級或2級以下。③腫瘤治療效果，采用CT測量腫瘤的大小變化，其效果評估依據mRECIST［12］標準。評估時間點為首次栓塞術后的1、2、4和6個月。④并發癥，嚴重并發癥定義為需要進一步積極治療的情況；而輕微并發癥定義為其能自愈或只需簡單處理。

1.3 統計學分析

2 結果

患者隨訪時間為1～34個月（中位時間為10個月）。

2.1 臨床結果

患者肝功能、Child-Pugh評分和ECOG評分變化見表2。患者ECOG體能評分手術前后無統計學差異（P＞0.05）。Child-Pugh評分提示術后較術前改善有統計學意義（P＜0.05）。8例術前有頑固性腹水的患者癥狀均有改善。有2例有上消化道出血病史，其術后效果有差異：1例由于APS得以改善在隨訪過程中未再有消化道出血，而另1例由于APS未得到改善在隨訪過程中仍有再次出血。

表2 栓塞術前后的臨床指標情況

2.2 APS改善情況

所有患者術后造影顯示APS均立即改善（圖1），其中有10例APS分級從3級變為0級（完全栓塞），另2例APS等級變為1級。門靜脈血流方向均從離肝變為向肝，栓塞前后APS的變化有統計學意義（P＜0.05）。

圖1 肝癌合并重度APS術前及NBCA封堵后圖像

在進行隨訪造影的10例中，有8例獲得長期APS改善（APS等級≤2）。采用膠栓塞達到APS改善需要的介入手術次數從1次到4次不等。

在末次隨訪造影過程中，2例APS評級仍為3級，3例為2級，4例為1級，另有1例出現門靜脈主干堵塞呈門靜脈海綿樣變表現（表3）。隨訪過程中，5例患者APS等級降至2級以下后行9次常規TACE治療。

表3 患者APS栓塞情況及患者生存期

2.3 腫瘤治療效果

依據mRECIST標準從首次膠栓塞后腫瘤取得最大療效的時間在術后第4個月。2例（2/10）部分緩解（PR），3例（3/10）疾病進展（PD），5例（5/10）疾病穩定（SD）。

2.4 生存率和生存時間

患者的半年、1年和2年的累積生存率分別為67%，33%，8%；中位生存時間為275 d。

2.5 并發癥和術后不良反應

所有患者介入治療均未出現嚴重并發癥。7例出現輕度腹痛，3例出現中度腹痛，6例出現惡心嘔吐，5例出現發熱癥狀，均不需要進一步積極處理。

3 討論

HCC患者中，若合并有APS則提示預后不良［11，13-14］。此前曾有報道統計HCC患者APS的發生率達10.5%［15］。Shyr等［13］報道不能手術切除的肝癌合并有APS的患者平均生存時間為2.7個月，明顯低于無APS患者的5.1個月。對于有重度APS的HCC患者，APS的栓塞是首要且關鍵的治療措施，因為治療后能降低門靜脈壓力且使得能夠延長患者生存期的常規TACE術變為可能。

我們將栓塞結果與采用不同栓塞材料的報道進行比較（著重比較患者的生存期或生存率以及材料差別），發現既往文獻中大部分患者的肝功能和腫瘤分期都相似，因而具有一定的可比性。在英文文獻中共有5篇統 計了患者的 生存時 間［6，11，14，16-17］；在中文文獻中僅個別文獻提到患者的生存時間，如諸葛宇征等［18］報道采用介入栓塞治療48例HCC合并APS患者，其平均生存期為9.43個月。我們既往也報道了用NBCA膠栓塞APS患者，栓塞組的中位生存期為12個月，但上述研究均未對APS嚴重程度進行分級和分層分析［9］。

如前所述，彈簧圈和明膠海綿不適宜于栓塞重度的APS，Furuse等［6］和Murata等［16］已證明采用此類材料栓塞的患者生存時間和生存率均較低。Huang等［14］比較了醫用無水乙醇和明膠海綿栓塞APS的療效，他們發現采用乙醇栓塞后APS側支不易形成，長期隨訪發現APS的閉塞率達到83%，中位生存時間為330 d。然而，該項研究也沒有對瘺的嚴重程度進行量化分級，能提示瘺嚴重程度的門靜脈血流方向也未提及。依據我們的經驗，采用單純乙醇似乎不能夠達到栓塞嚴重APS的效果。因為在最嚴重APS情況下，血流量很大，乙醇在還沒有栓塞APS前就已經被瘺血流沖走。Kim等［11］采用PVA栓塞治療晚期HCC合并有重度APS的患者，證明其安全有效，其中位生存期為256 d，長期的APS改善率達到80%。然而，PVA在治療表現為門靜脈離肝血流的APS的有效性方面仍待肯定。在我們的臨床應用中，355～500μm的顆粒由于較小不能堵塞大瘺，而大的PVA顆粒（直徑≥500μm）可以栓塞但容易在注射時造成微導管堵管現象。Murata等［16］報道了采用球囊臨時堵塞APS結合TACE治療HCC合并有APS患者。APS完全堵塞率達到了69.2%。該組病例1～4年的生存率較高，分別達到85.7%、64.3%、42.9%和21.4%。盡管研究者提供了新的治療APS和HCC的方法，但其對病例入選的要求較高：門靜脈主干內無栓子。而我們知道，對于有嚴重APS的HCC患者，其門靜脈主干存在瘤栓的現象并不少見。

NBCA膠是一種液態栓塞劑，已被廣泛應用于顱內血管畸形的治療。其優點為永久性栓塞；濃度可以通過加入超液化碘油進行調配，調配的濃度依據瘺的嚴重程度和栓塞微導管頭端與瘺口的距離；與注射醫用無水乙醇相比，NBCA膠在注射時一般不會引起劇烈疼痛等。本組栓塞的中位生存期為275 d，優于Shyr等［13］報道的未處理APS的2.7個月。且本組大部分患者門靜脈均有栓子。

盡管本研究未對患者門靜脈的壓力進行量化測量，但栓塞后門靜脈的血流方向均變為向肝方向，提示門靜脈壓力明顯降低。有鑒于此，臨床上患者的門靜脈高壓相關癥狀也得以減輕，如頑固性腹水和胃底靜脈曲張等。在我們的研究中，患者術后Child-Pugh評分的改善，主要得益于患者腹水的減輕。與文獻報道的栓塞APS后門靜脈壓力減輕致相關臨床癥狀改善一致［18-19］。

由于APS供血動脈大多數同時供應腫瘤，因此在栓塞APS的同時也切斷了腫瘤的血供。如果栓塞APS后，還存有其他的供瘤動脈，則行常規TACE。由于晚期腫瘤不能完全治愈，因此本組病例APS的高復發率也歸因于殘存腫瘤的生長導致瘺的新供血動脈的生成。

需要注意的是，NBCA膠的栓塞操作需要有經驗的介入醫師。因為栓塞過程中需要超選擇插管，膠的濃度選擇也需要結合術者的經驗和瘺的嚴重程度。過度栓塞會造成異位栓塞或粘管而不宜拔出。

本研究中所有患者均未出現包括肝功能衰竭等嚴重并發癥，提示采用NBCA膠栓塞合并有重度APS的HCC患者安全、有效。奈病例數相對較少，且未進行設置對照組研究，未來還需要更大樣本的隨機對照研究來證實我們的結論。

［1］Llovet JM，Real MI，Monta?a X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2002，359：1734-1739.

［2］Lazaridis KN，Kamath PS.Images in hepatology.Arterio-portal fistula causing recurrent variceal bleeding［J］.J Hepatol，1998，29：142.

［3］Velazquez RF，Rodriguez M，Navascues CA，et al.Prospective analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis［J］.Hepatology，2003，37：520-527.

［4］Ngan H，Peh WC.Arteriovenous shunting in hepatocellular carcinoma：its prevalence and clinical significance［J］.Clin Radiol，1997，52：36-40.

［5］Clark RA，Frey RT，Colley DP，et al.Transcatheter embolization of hepatic arteriovenous fistulas for control of hemobilia［J］.Gastrointest Radiol，1981，6：353-356.

［6］Furuse J，Iwasaki M，Yoshino M，et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：embolization of arterioportal shunts［J］.Radiology，1997，204：787-790.

［7］Guedin P，Gaillard S，Boulin A，et al.Therapeutic management of intracranial dural arteriovenous shunts with leptomeningeal venous drainage：report of 53 consecutive patients with emphasis on transarterial embolization with acrylic glue［J］.J Neurosurg，2010，112：603-610.

［8］李向東，王偉中.α-氰丙烯酸正丁酯栓塞肝癌動靜脈瘺的臨床應用［J］.中國醫學影像技術，2002，18：798-800.

［9］劉圣，施海彬，楊正強，等.α-氰基丙烯酸正丁酯栓塞治療肝細胞癌并肝動脈-門靜脈瘺的臨床價值［J］.中華放射學雜志，2009，43：279-283.

［10］Oken MM，Creech RH，Tormey DC，et al.Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group［J］.Am J Clin Oncol，1982，5：649-655.

［11］Kim YJ，Lee HG，Park JM，et al.Polyvinyl alcohol embolization adjuvant to oily chemoembolization in advanced hepatocellular carcinoma with arterioportal shunts［J］.Korean J Radiol，2007，8：311-319.

［12］Lencioni R，Llovet JM.Modified RECIST（mRECIST）assessment for hepatocellular carcinoma［J］.Semin Liver Dis，2010，30：52-60.

［13］Shyr YM，Su CH，Chiang JH，et al.Angiographic arteriovenous shunt and venous thrombosis in the prognosis of hepatoma［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi（Taipei），1990，45：246-252.

［14］Huang MS，Lin Q，Jiang ZB，et al.Comparison of long-term effects between intra-arterially delivered ethanol and Gelfoam for the treatment of severe arterioportal shunt in patients with hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2004，10：825-829.

［15］孫磊，施海彬，劉圣，等.肝細胞癌肝動脈門靜脈分流形成的相關因素分析［J］.介入放射學雜志，2012，21：206-210.

［16］Murata S，Tajima H，Nakazawa K，et al.Initial experience of transcatheter arterial chemoembolization during portal vein occlusion for unresectable hepatocellular carcinoma with marked arterioportal shunts［J］.Eur Radiol，2009，19：2016-2023.

［17］Izaki K，Sugimoto K，Sugimura K，et al.Transcatheter arterial embolization for advanced tumor thrombus with marked arterioportal or arteriovenous shunt complicating hepatocellular carcinoma［J］.Radiat Med，2004，22：155-162.

［18］諸葛宇征，張建武，陳洪，等.原發性肝細胞癌合并肝動脈-門靜脈瘺介入封堵治療研究的臨床療效［J］.中華肝臟病雜志，2007，15：273-275.

［19］羅鵬飛，陳曉明，張良明，等.肝癌合并動靜脈瘺的處理方法探討［J］.中華放射學雜志，2002，36：114-117.