2-正丁基-5-甲酰基咪唑的合成

王 鵬宋鐵兵李士峰王 浩楊 姣

（1 佳木斯大學藥學院，黑龍江 佳木斯 154007；2 大慶油田總醫(yī)院藥學部，黑龍江 大慶 163000）

2-正丁基-5-甲酰基咪唑的合成

王 鵬1宋鐵兵2李士峰2王 浩2楊 姣2

（1 佳木斯大學藥學院，黑龍江 佳木斯 154007；2 大慶油田總醫(yī)院藥學部，黑龍江 大慶 163000）

以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）為原料，經過雙（三氯甲基）碳酸酯（3）氯化甲酰化，再經Raney-Ni催化氫化得2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）。用正交試驗確定了最佳合成工藝：n（2）：n（3）=1.0:1.2，DMF=30%，反應溫度=100℃，反應時間=6h，收率在76%以上。目標化合物用MS和1H NMR表征。

2-正丁基-5-甲酰基咪唑；固體光氣；合成；中間體

依普沙坦（Eprosartan）是由史克必成公司開發(fā)，于1998年和2000年分別在德國和英國上市的新型抗高血壓藥，商品名為Teveten。依普沙坦為選擇性AT1受體拮抗劑，通過選擇性地阻斷AT1受體，松弛血管平滑肌，使血管舒張，排鈉利水，較少血容量，從而產生降壓作用[1]。

2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）是合成依普沙坦的重要中間體之一，近年來相關報道較多，但大多步驟繁瑣，條件苛刻，且反應試劑毒性較大（如POCl3，SOCl2）[2-7]。本文采用正交試驗設計方法，探討了以雙（三氯甲基）碳酸酯（3）作為甲酰化試劑的綠色合成工藝（圖1），確定了最佳反應條件，本法的系統(tǒng)合成研究未見報道。

圖1 synthetic route of target compound

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3型熔點測定儀（天津大學精密儀器廠）；Agilent 1100型高效液相色譜儀；Shimadzu GCMS-QP505A型質譜儀；德國Bruker A-vance 400NMR型核磁共振儀（CDCl3溶劑）。

所用試劑均為分析純。

1.2 2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）的合成

在裝有冷凝管、攪拌器、溫度計的500mL四頸瓶中加入計量好的2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）、DMF、雙（三氯甲基）碳酸酯（3），加入50mL甲苯，攪拌溶解30min后加熱升溫至某一溫度，反應完畢后加水20mL攪拌水解20min，靜置后分區(qū)水層，水層用20mL甲苯萃取，合并甲苯層并用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，制得淡黃色固體粗品4，mp 93～94℃（文獻[7]：mp93～94℃），將4溶于甲醇（300mL）中，攪拌下加入計量好的醋酸鉀（5.0g，50mmol）、新制Raney-Ni 7.0g，于室溫下通氫反應20h。過濾，濃縮濾液，加水（100mL），用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有機相，用飽和食鹽水（100mL ×3）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮溶液，經乙酸乙酯-石油醚（體積比2∶1）重結晶得化合物2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）。mp111.4～112.6℃（文獻[7]111.5～112.9℃）。ESI-MS m/z 151[M-H]-。1H-NMR（400MHz，DMSO-d6） δ：0.87（t，3H）、1.27（m，2H）、1.62（m，2H）、2.61（t-2H）、7.90（s，1H） 、9.62（s，1H）、12.53（s，1H）。

2 結果與討論

2.1 合成2-正丁基-5-甲酰基咪唑的影響因素

根據(jù)初步實驗結果，采取四因素三水平（L934）進行正交試驗，將n（2）：n（3）（A），DMF的用量（以反應物總質量計）（B），反應溫度（C），反應時間（D）設為考察因素，按上述反應步驟操作，實驗結果見表1。根據(jù)表1中極差R的大小，各因素影響的主次順序為A＞D＞C＞B。最佳反應條件為A2B2C2D3，即n（2）：n（3）=1.0∶1.2，DMF=30%，反應溫度=100℃，反應時間=6h，收率在76%以上。

表1 合成2-正丁基-5-甲酰基咪唑的影響因素

2.2 正交試驗結果的驗證

為驗證正交試驗的結果，按A2B2C2D3進行了2次重復試驗（2-正丁基-1H-咪唑-4-酮 14.1g），分別得到2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）11.6g、11.5g和11.7g，收率分別為76.1%、75.7%和76.9%。

[1] Wittenberger SJ,Tasker A,Sorensen BK,et al.2-Butyl-4-iodoimidazole-5-carboxa-ldehyde:A versatile intermediate for the synthesis of functionalized imidazloes[J].Synth Commun, 1993,23(22):3231-3248.

[2] Shi YJ,Frey LF,Tschaen DM,et al.A practical synthesis of 2-buty-4(5)-chloro-5(4)- hydrox-ymethyl-1H-imidazole[J].Synth Commun, 1993,23(18):2623-2630.

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[5] Rajnikantvyas J.Preparation of 20substitued 4-chloro-5-formylimidazole and 5-formylimidazole[P].WO,110037A2.2006-10-19.

[6] Srinvas K,Ramesh S,Pardhasaradhi M,et al.A rapid and efficient synthesis of 2-buty-5-chloro-3H-imidazole-4-carboxaldehyde[J]. Synthesis,2004,46(4):506-508.

[7] 嚴青松,陳玉彬.2-正丁基-5-甲酰基咪唑的合成[J].中國藥物化學雜志,2008,18(2):123-125.

R914

B

1671-8194（2013）11-0070-02