阿加曲班治療急性進(jìn)展性腦梗死的療效觀察

劉 君 張冠群* 崔 曉

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221009）

阿加曲班治療急性進(jìn)展性腦梗死的療效觀察

劉 君 張冠群* 崔 曉

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221009）

目的 探討阿加曲班治療急性腦梗死的臨床療效及其可能的作用機(jī)制。方法 56例急性進(jìn)展性腦梗死患者隨機(jī)分為阿加曲班治療組（治療組，26例）和常規(guī)治療組（對(duì)照組，30例）。治療組給予靜脈滴注阿加曲班，開始2d內(nèi)，60mg/d，持續(xù)靜脈滴注，其后的5d內(nèi)，20mg/d，早晚各1次，7d后給予拜阿司匹林，奧扎格雷鈉，依達(dá)拉奉等治療。對(duì)照組不用阿加曲班，其他同治療組。兩組患者在治療前與治療后14d進(jìn)行NIHSS評(píng)分，并監(jiān)測(cè)凝血功能等指標(biāo)變化及治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后14d兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前均有改善（均P＜0.01），治療組神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少值明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組均無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 急性進(jìn)展性腦梗死應(yīng)用阿加曲班治療安全、有效。

急性進(jìn)展性腦梗死；阿加曲班；神經(jīng)功能缺損評(píng)分；治療效果

腦梗死作為一種發(fā)病率和致殘率很高的疾病，重威脅著中老年人群健康。進(jìn)展性卒中在腦梗死患者發(fā)生率較高，約占20%～40%，是指發(fā)病6h至1周內(nèi)逐漸進(jìn)展的神經(jīng)功能缺損癥狀，雖經(jīng)治療仍然進(jìn)行性或者呈階梯式的加重，患者的預(yù)后效果較差，有效的治療手段具有一定的限制[1]。目前對(duì)于急性腦梗死治療以溶栓治療最有效，但由于受諸多因素影響，很多患者無法在早期予以溶栓治療，阿加曲班是一種凝血酶抑制劑[2]，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，本組患者采用阿加曲班注射液對(duì)進(jìn)展型腦梗死患者的治療獲得了滿意效果，現(xiàn)將阿加曲班治療進(jìn)展性卒中的療效及安全性結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年12月至2013年7月我院神經(jīng)內(nèi)科的急性進(jìn)展性腦梗死住院患者，符合全第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)。隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組。治療組26例，年齡（63.9±6.6）歲。對(duì)照組30例，年齡（65.1±8.9）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：人院時(shí)出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征；在發(fā)病48 h內(nèi)病情進(jìn)行性加重，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分10～20分之間，NIHSS選擇在10～20分之間是為了減少樣本量相對(duì)較少及樣本標(biāo)準(zhǔn)差過大造成的實(shí)驗(yàn)誤差。神經(jīng)影像學(xué)復(fù)查排除腦出血及其他血管發(fā)生新的梗死或心功能不全所致的病情進(jìn)展；除外短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和腦栓塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作患者；②嚴(yán)重心肝腎功能不全；③凝血功能障礙；④嚴(yán)重意識(shí)障礙；⑤患者或家屬不同意者。

1.2 治療方法

治療組在開始 48h內(nèi)用生理鹽水+阿加曲班60mg應(yīng)用輸液泵維持24 h靜脈滴注，48h后生理鹽水250 mL+阿加曲班l(xiāng)0mg靜脈滴注，2次/d，連用5d，每次滴注3h。7天后給予拜阿司匹林，奧扎格雷鈉，依達(dá)拉奉等治療。對(duì)照組不給予阿加曲班治療，余治療同治療組。

1.3 合并用藥

可應(yīng)用脫水劑及對(duì)癥治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

分別在治療前、治療后14d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）。治療前行頭MRI和MRA、頸部血管彩超檢查，以明確診斷和進(jìn)行血管評(píng)價(jià)。治療前及治療后14d 檢測(cè)血常規(guī)、血脂、血糖、肝腎功能及凝血功能、心電圖，觀察不良反應(yīng)。據(jù)1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判斷療效[3]。基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著有效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；有效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無變化或惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少不足17%或增加18%以上。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料的數(shù)據(jù)表示為均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差，神經(jīng)功能缺損評(píng)分：治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，病情轉(zhuǎn)歸：采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后NIHSS評(píng)分及改善程度比較

治療前兩組神經(jīng)功能缺損程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后14d兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前均有明顯改善（均P＜0.01），治療組神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少值明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少值明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）見表1。

表1 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較（）

表1 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較（）

與對(duì)照組相比：aP＜0. 05,bP＜0. 01；與治療前相比：cP＜0. 01

組別例數(shù)治療前治療后評(píng)分減少值對(duì)照組3016.40±3.0713.67±3.97c3.13±5.74治療組2615.81±2.589.58±3.62bc6.12±4.61a

2.2 臨床療效比較

治療后14d，對(duì)兩組患者病情轉(zhuǎn)歸的比較采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，結(jié)果治療組的平均秩次明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者均無明顯不良反應(yīng)。見表2。

表2 兩組患者治療14d后臨床療效比較（）

表2 兩組患者治療14d后臨床療效比較（）

a與對(duì)照組相比，Z值=-1.965，WilcoxonW值=625.500，P=0.049＜0.05

組別例數(shù)痊愈顯效有效無變化惡化平均秩次對(duì)照組3025118432.35治療組2648103224.06a

2.3 不良事件發(fā)生情況

患者應(yīng)用阿加曲班治療后6 h及24 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)aPTT，aPTT均明顯延長(zhǎng)，但均＜80 S。40例患者無1例發(fā)生出血。未發(fā)現(xiàn)有肝、腎功損害等不良事件結(jié)果。

3 討 論

進(jìn)展性缺血性腦梗死是多種因素、多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。血管狹窄、糖尿病、高血壓、感染及發(fā)熱及過度降壓、血容量不足未及時(shí)糾正等均會(huì)使卒中加重，患者存在凝血與纖溶功能失衡，易形成血栓及血栓擴(kuò)大?；颊甙l(fā)病后神經(jīng)缺損癥狀在48h逐漸加重呈階梯式發(fā)展，開始只表現(xiàn)閉塞血管供血區(qū)部分癥狀，其后逐漸發(fā)展加重。因此糾正凝血與纖溶功能失衡，改善高凝狀態(tài)防止血栓進(jìn)一步擴(kuò)大，是預(yù)防進(jìn)展性卒中的有效手段。

阿加曲班是一種活性強(qiáng)高度選擇性的凝血酶抑制劑，不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，直接與凝血酶（因子IIa）結(jié)合和滅活，不但滅活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，還能滅活與纖維蛋白結(jié)合了的凝血酶，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，極低濃度時(shí)即可抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后14d，治療組NIHSS評(píng)分及NIHSS評(píng)分減少值明顯低于對(duì)照組，病情轉(zhuǎn)歸的平均秩次明日顯低于對(duì)照組，表明阿加曲班治療急性進(jìn)展性卒中的療效明顯高于對(duì)照組，病情轉(zhuǎn)歸的明顯好于所有患者均未發(fā)生出血現(xiàn)象，用藥前及用藥中均檢出凝血功能APTT，在安全范圍內(nèi)，提示該藥具有安全性。該藥可控制病情進(jìn)展，改善預(yù)后，是一種安全有效的治療方法。

急性缺血性腦卒中患者在阿司匹林的基礎(chǔ)上，無論加用普通肝素還是低分子肝素，都不能減少腦卒中導(dǎo)致的死亡和嚴(yán)重致殘，也不能防止再發(fā)生腦卒中。阿加曲班可以降低繼發(fā)腦微血栓形成，改善局部側(cè)支腦血流，保護(hù)缺血半暗帶，是通過降低局部凝血酶活性來實(shí)現(xiàn)的[4]。Hosomi,N，及Naya,TKohno,M認(rèn)為阿加曲班增加改善恢復(fù)中風(fēng)嚴(yán)重性但不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。且研究顯示[5]，在急性缺血性腦卒中導(dǎo)致的中度神經(jīng)功能缺損，早期聯(lián)合使用低劑量組織纖溶酶原激活劑RT-PA與阿加曲班，對(duì)于血管再通比單獨(dú)應(yīng)用RT-PA有較好的療效。阿加曲班對(duì)于凝血酶有較強(qiáng)的抑制作用，延長(zhǎng)APTT，PT，TT。降低FBG，具有降低血粘度，改善血流動(dòng)力學(xué)作用[6]。

阿加曲班與凝血酶結(jié)合的速度非常快，而且是一種完全可逆的過程，同時(shí)阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度親合性。由于阿加曲班分子量小，它能進(jìn)入到血栓內(nèi)部直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶，對(duì)那些陳舊的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用。由于阿加曲班能大大降低血漿中TAT（凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物）的水平，有效改善患者的高凝狀態(tài)。阿加曲班起效快，半衰期只有數(shù)分鐘，停藥后短期APTT或者ACT即可恢復(fù)，容易控制抗凝水平，雖然如此阿加曲班抑制凝血酶產(chǎn)生及活性的作用卻能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間靜脈應(yīng)用。治療劑量下不干擾血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血時(shí)間延長(zhǎng)。且停藥后，APTT在2～4h內(nèi)恢復(fù)到正常，清除半衰期39～51min，而且不受年齡性別和腎功能的影響。有研究表明阿加曲班在急性缺血性腦卒中的治療中可減少半暗帶繼發(fā)微血栓形成，增加局部腦血流量，減少缺血損傷及改善神經(jīng)損害癥狀。并有研究認(rèn)為阿加曲班治療急性缺血性腦卒中有臨床療效且發(fā)病24 h內(nèi)不同時(shí)間應(yīng)用對(duì)臨床療效無影響[7]。臨床試驗(yàn)證明，阿加曲班對(duì)血小板計(jì)數(shù)無影響，治療結(jié)束后，患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)可逐漸恢復(fù)正常[8]。對(duì)于急性缺血性腦卒中和冠狀動(dòng)脈綜合征患者，阿加曲班具有良好的療效和安全性[9-11]。

綜上所述，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在進(jìn)展性腦梗死患者，阿加曲班可以阻止卒中進(jìn)展，改善預(yù)后，值得推廣。

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Curative Effect Observation of the Progress Acute Cerebral Infarction Treated by Argatroban

LIU Jun, ZHANG Guan-qun, CUI Xiao
(Department of Neurology, Affiliated Xuzhou Hospital, Southeast University Medical College, Xzhou 221009, China)

Objective Discuss, Argatroban in treatment of acute cerebral infarction clinical curative effect and its possible mechanism. Methods 56 patients with acute progressive cerebral infarction were randomly divided into treatment group, argatroban (the treatment group, 26cases) and routine treatment group (control group, 30cases). Treatment group was given intravenous drip, Argatroban, began to 2 days, 60 mg daily, continuous intravenous drip, the following 5 days, 20 mg daily, morning and evening each once, after 7 days give aspirin, Ozagrel sodium, in accordance with edaravone in treatment, etc. Control group don't have to, argatroban, other are the same as the treatment group. NIHSS score of two groups of treatment for 14 days, and watch the blood coagulation function index changes and adverse reactions during the observation period treatment. Results 14 d after treatment of neural function defect score than before treatment in both groups were improved(P＜0.01).The treatment group neural function defect score significantly lower than the control group(P＜0.01). Treatment group patients with nerve function defect score reduction value is significantly higher than the control group(P＜0.05). In the two groups had no obvious adverse reactions.Conclusion Application in argatroban of acute progressive cerebral infarction treatment is safe, effective.

Acute progressive cerebral infarction; Argatroban; NIHSS; Treatment effect

R743.3

B

1671-8194（2013）25-0041-02

*通訊作者：E-mail:zgq3696@sina.com