N-乙酰半胱氨酸預防心臟外科術后心房顫動療效的Meta分析

蔡 云* 常春亮 陳 林 肖志峰 李芳芳 許天寶

（克孜勒蘇柯爾克孜自治州人民醫院 心內科，新疆 阿圖什 845350）

N-乙酰半胱氨酸預防心臟外科術后心房顫動療效的Meta分析

蔡 云* 常春亮 陳 林 肖志峰 李芳芳 許天寶

（克孜勒蘇柯爾克孜自治州人民醫院 心內科，新疆 阿圖什 845350）

目的 利用meta分析的方法評價在擬行心臟外科手術（cardiac surgery）的患者中，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）術前應用對術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation, POAF）發生的影響。方法 應用計算機檢索在心臟外科手術前應用NAC預防術后房顫發生的隨機對照試驗，根據納入標準和排除標準篩選文獻，提取文獻資料并做方法學質量評價，最后，采用Review Manager5.1軟件進行Meta分析。結果 共納入8個RCT研究，包括578例患者。使用隨機效應模型合并，與對照組（安慰劑或常規對照）相比，常規治療的基礎上NAC術前應用顯著降低術后房顫的發生[OR=0.58，95%CI為（0.39，0.86）]，P=0.007；但并不縮短患者的住院時間[WMD=-0.09，95%CI為（-0.44，0.26）]，P=0.62，單位：天。結論 NAC明顯降低心臟外科術后房顫發生率。但由于納入的研究數少，且存在一定偏倚風險，因此該結果尚需大樣本高質量的隨機雙盲對照試驗的進一步驗證。

N-乙酰半胱氨酸；心臟外科手術；術后心房顫動；隨機對照試驗；Meta分析

術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）是心臟外科手術后最常見的并發癥之一，其發生率在10%～65%不等[1]。術后房顫危害巨大，不僅影響患者血流動力學和增加中風的風險，而且延長患者住院時間和增加住院費用[2,3]。術后心房顫動發生原因復雜，是多因素作用共同作用的結果，研究表明術后房顫與心房組織的缺血、交感神經激活、過度的炎癥反應和氧化應激有關[4,5]。在心外科手術過程中，缺血再灌注損傷造成活性氧的生成增多，進而引起氧化應激和系統性的炎癥反應。Rodrigo等[6]也系統評價了氧化應激在術后房顫發生中的作用，并提出使用抗氧化劑維生素C或維生素E有助于預防術后房顫的發生。而NAC是谷胱甘肽的前體成分，具有抗氧化、減輕炎癥反應作用。近年來的研究也不斷提示NAC對術后房顫的具有預防作用。因此，本研究通過納入近10年來關于NAC預防術后房顫發生方面的隨機對照臨床研究，從循證醫學的角度利用薈萃分析的方法進行合并，以期獲得更好的臨床證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

表1 納入文獻的基本情況

表2 評價指標和結果

納入標準：NAC術前應用對心臟外科手術后心房顫動發生的影響；心臟外科手術類別不限；隨機對照試驗；無論是否采用盲法及分配隱藏；研究對象是臨床上擬行心臟手術的無房顫病史患者；干預措施是試驗組術前給予NAC，對照組不用或給予安慰劑。

排除標準：排除主要的干預措施不明確或合并使用其他抗氧化藥物的研究；排除非隨機對照試驗；排除重復發表的文獻；排除結局指標不明確或無法計算的文獻。評價指標：包括術后房顫發生率和總住院時間。

1.2 檢索策略

本研究通過計算機檢索Cochrane圖書館、科學引文索引（SCI）數據庫、Pubmed數據庫、Embase數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等，并追查所有納入文獻的參考文獻。檢索詞包括“N-acetylcysteine”或“NAC”，“N-乙酰半胱氨酸”；“postoperative atrial fibrilltion”或“POAF”、“cardiac surgery”或“CABG”，“術后心房顫動”；“randomized controlled trials”或“RCT”，“隨機對照試驗”等。檢索年限均從建庫到2013年1月。檢索語種為中文或英文。

1.3 資料提取與質量評價

由兩名評價員獨立對文獻進行選擇和提取資料，并對文獻進行方法學質量評價，如果遇分歧，由兩人協商討論解決。納入文獻的方法學質量評價采用Cochrane Reviewer Handbook 5.0隨機對照試驗的質量評價標準[7]進行評價。同時應用Jadad評分[8]進行評價，正確地描述了隨機方法記2分；提到“隨機”、“隨機分配”、“隨機分組”等記1分；提到使用“雙盲法”記1分；正確描述了雙盲方法的記2分；描述了各組退出與失訪病例的原因和例數記1分。滿分為5分，2分及以下屬于低質量研究，3分以上為高質量研究。

1.4 資料分析

采用Cochrane協作網提供的Rev Man5.1.0軟件進行資料分析。首先對納入研究進行異質性檢驗，包括臨床異質性和方法學異質性；判斷研究結果總體效應的一致性。如果多個研究結果的效應是一致的，則采用固定效應模型進行分析；如果存在異質性，先逐一分析產生異質性的原因，設法去除異質性；如果異質性無法消除，則采用隨機效應模型進行分析。若研究異質性太大，無法進行Meta分析合并時，則進行描述性分析。

2 結 果

2.1 檢索結果

最初共檢索到23篇文獻，通過閱讀文題和摘要后，排除非隨機對照文獻和無關的文獻后，共有10篇文獻，均為英文。進一步閱讀全文，最后有8篇文獻符合納入標準和排除標準。

2.2 納入文獻的基本情況

所納入的8[9-16]篇文獻均為英文文獻，發表年限在2003年至2011年間，所在國家和地區包括土耳其、加拿大、德國和韓國4個國家，均為單中心臨床隨機對照研究。均提到了隨機分組和使用盲法，有2[13,15]篇文獻報道了退出和失訪情況，說明了具體退出的原因，并進行意向性治療分析（intention to treat analysis，ITT分析）。且每個研究的基線可比性良好，在患者年齡、性別構成、體重、基礎疾病、心功能評價及手術特征等方面，差異均無統計學意義；在術前藥物的使用方面，有4[9,12,15,16]篇文獻報道使用了倍他受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），組間差異無統計學意義，3[9,15,16]篇文獻報道使用了鈣離子通道阻滯劑（CCB），組間無統計學差異，另外，1篇文獻[12]報道術前使用了他汀類藥物，組間差異無統計學意義。納入文獻的基本情況詳見表1。

2.3 方法學質量評價

根據Cochrane Review Handbook 質量評價標準對RCT進行質量評價并分級，同時使用Jadad評分進行評價，3分以上為高質量研究。具體評價指標和結果見表2。由表可知，納入的文獻質量較高，無低質量文獻。

2.4 結果評價

本研究將術后房顫發生率和總住院時間作為結局指標進行最后的療效評價。納入的8篇文獻結局指標均提到了術后房顫發生率，行異質性檢驗：I2=0%，故meta分析使用固定效應模型合并；從圖1森林圖可以看出，治療組和對照組相比，明顯減少術后房顫（POAF）的發生，其OR（Odds Ratio）為0.58，95%可信區間[0.39，0.86]，P=0.007，差異有統計學意義。另外，有4篇文獻的結局指標提到總住院時間，行異質性檢驗：I2=29%，故使用固定效應模型進行meta分析合并，圖2的森林圖顯示：和對照組相比，實驗組（NAC組）總住院時間無明顯減少，其加權均數差（weighted mean difference，WMD）為-0.09，95%可信區間[-0.44，0.26]，單位：d，P=0.62，差異無統計學意義。

2.5 安全性分析

納入研究的8篇文獻均未報道特殊的藥物不良反應，證明藥物安全性良好。

2.6 敏感性分析

本研究所納入的8篇文獻質量普遍較高，首先，通過排除Jadad評分相對較低的文獻，如Jadad評分≤3分的文獻后，共納入4[12,13,15,16]篇文獻，進一步做meta分析森林圖，與對照組相比，NAC在預防心臟外科術后房顫發生上有統計學差異[OR=0.62，95%CI（0.40，0.97），P=0.04）]，與納入所有8篇文獻得出的結論一致。其次，通過剔除所占比重較大的Wijeysundera[15]研究，將其他7篇文獻進一步做森林圖，與對照組相比，NAC明顯減少心外科術后房顫的發生，差異有統計學意義[OR=0.39，95%CI（0.28，0.53），P＜0.00001）]，前后結論也一致。且隨機效應模型和固定效應模型分析的結果一致，提示結果穩定性良好。

2.7 偏倚分析

以各項研究的效應量OR值的大小為橫坐標，以OR對數值標準誤的倒數為縱坐標作散點圖，以了解文獻潛在的發表偏倚情況。若不存在發表偏倚，納入的各個研究效應點在坐標軸上的集合呈一對稱的倒漏斗型；如果漏斗圖不對稱或不完整，則提示可能存在發表偏倚。從圖3中可以看出，納入研究的各項研究效應點呈以合并效應量為中心，大體對稱分布的倒漏斗型，說明發表偏倚不大。

3 討 論

本研究結果表明：在心臟外科術前使用NAC明顯減少術后房顫的發生，但并不能明顯減少患者的總住院時間。

術后房顫作為心臟外科術后常見的并發癥，與術后患者的腦血管事件發生率、低血壓、肺水腫、住院時間和死亡率有密切關系。目前指南[17]推薦的經典的抗心律失常藥物如胺碘酮、倍他受體阻滯劑等在減少術后房顫發生方面療效并不高，且其副作用大，而限制了它們使用。近年來研究人員普遍認為，炎癥和氧化應激在心臟外科手術后房顫的發生過程中起重要作用[4,5,18]，在這一點上，許多研究已提示抗炎、抗氧化的治療策略在預防心臟外科手術后房顫的發生方面具有一定的療效，包括維生素、他汀類藥物、皮質類固醇、多不飽和脂肪酸等均有一定作用[19-22]。

Harling[23]等發表的Meta 分析也得出了抗氧化的維生素干預具有預防術后房顫發生療效，這與本研究的結果一致。但是，目前 NAC預防術后房顫的機制并未完全闡明。研究證實氧化應激、炎癥、缺血再灌注損傷和腎素血管緊張素系統參與了術后房顫的發生[24-26]。NAC作為谷胱甘肽的前體，通過進入細胞后水解為半胱氨酸，后者進一步參與合成谷胱甘肽，從而可以清除體內的自由基和終止自由基反應，發揮抗氧化作用。另外，NAC也可以通過減少體內炎癥因子前體的合成發揮抗炎作用[27,28]。也有研究學者認為，NAC的抗炎、抗氧化作用抑制了心房的重構，同時其對腎素血管緊張素系統也具有抑制作用，這些可能也是其預防術后房顫發生的機制[28,29]。

本研究的結果提示NAC在減少患者的住院時間上與對照組差異無統計學意義。而有研究表明心臟外科術后房顫是患者住院時間延長的重要影響因素[30]。筆者以為：尚不能認為NAC不能減少心外科術后具有房顫發生傾向的患者的總住院時間，因為本研究雖納入了8個隨機對照臨床研究，但是只能從4個研究中得到具體的住院時間用以meta分析合并，因此合并的結果的可信區間太大，可信度太低。需要以后更多大樣本高質量的臨床研究加以進一步證實。

本研究也存在一些局限，首先，文章發表的偏倚不容忽視，從本研究的漏斗圖可以看出，存在一定的偏倚風險，因為陽性結果更容易發表，也就是說，Meta分析合并的結果很可能放大了NAC的療效。另外，在納入的研究中，有4個研究無法從中獲得確切的總住院時間數據，如前所述，導致住院時間指標合并后可信度低。最后，值得一提的是，納入的文獻中，對于術后房顫監測的方式和定義不盡相同，這很大程度上也會對分析結果產生一定影響。

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Prevention of Atrial Fibrillation after Cardiac Surgery by Preoperative Use of N-acetylcysteine :A Meta Analysis

CAI Yun, CHANG Chun-liang, CHEN Lin, XIAO Zhi-feng, LI Fang-fang, XU Tian-bao.
(Department of Cardiology, Kirgiz Autonomous Prefecture People's Hospital, Atushi 845350, China.)

Objective By the way of meta analysis, to evaluate the effect of preoperative use of N-acetylcysteine(NAC) on preventing atrial fibrillation in patients who undergo cardiac surgery. Method We used computer to screen and retrieve the studies of randomized controlled trials of preoperative NAC therapy verse non-NAC therapy or placebo therapy on prevention of postoperative atrial fibrillation(POAF)Fetched the data, conduct the quality evaluation of the included studies According to the predefined inclusion and exclusion criteria .At last, performed a meta analysis with Rev Man 5. 1 software. Results 8 studies involving 578patients were included. Using the fixed-effects model, NAC therapy significantly reduced the incidence of POAF, [OR= 0.58,95%CI(0.388,0.86)] P＜0.007; but did not significantly reduces the total hospital stay [WMD=-0.09,95%CI(-0.44,0.26)]P=0.62, compared NAC therapy with non-NAC or placebo therapy based on conventional therapy. Conclusion The preoperative use of NAC significantly reduced the incidence of POAF in patients who underwent cardiac surgery. However, due to the limited quantity of the included studies and bias risk ,the results suggest that large-scale and high quality of randomized double blind control trials are needed.

N-acetylcysteine; postoperative atrial fibrillation; cardiac surgery; randomized control trials; meta analysis

R654

B

1671-8194（2013）25-0046-04

*通訊作者：E-mail:caidoctor@163.com