復方乳酶生膠囊貯存環境與有效期的研究

馬楚強 謝春華

（廣東省中山市博愛醫院藥劑科，廣東 中山528400）

復方乳酶生膠囊貯存環境與有效期的研究

馬楚強 謝春華

（廣東省中山市博愛醫院藥劑科，廣東 中山528400）

背景本文主要介紹了活菌培養計數法對我院自制制劑復方乳酶生膠囊中主要成分乳酶生活菌在不同貯存環境下有效期的測定，從而選出該制劑的最佳貯存環境并確定該制劑的使用期限，為臨床合理用藥提供保障。目的采用活菌培養計數法對我院自制制劑復方乳酶生膠囊中乳酶生活菌在不同貯存環境下有效期的測定，從而選出該制劑的最佳貯存環境并確定該制劑的使用期限，為臨床合理用藥提供實驗數據。方法通過正交實驗設計，用活菌培養計數法對復方乳酶生膠囊中乳酶生活菌含量在不同貯存環境下按貯存時間進行活菌含量測定，再用統計學方法檢查測定結果后進行數據回歸計算，并制作貯存時間（環境）-活菌數關系表。結果經過以上方法進行實驗，對比國家藥品質量標準，發現該制劑在不同貯存環境下，藥品的有效期也有所不同。結論根據實驗所得數據及貯存成本核算，復方乳酶生膠囊的最佳貯存條件為：陰涼處（10～20℃）干燥貯存；有效期宜標定為：①常溫下干燥貯存6個月或②陰涼處（10～20℃）干燥貯存9個月。

復方乳酶生膠囊；活菌培養計數法；貯存環境；有效期

復方乳酶生膠囊是我院自制的復方制劑（注冊文號：粵藥制字H20050486），內含乳酶生（桂林南藥股份有限公司，國藥準字H45020220）0.15g，干酵母（浙江東成藥業有限公司，國藥準字H33020502）0.12g，維生素B1 0.06g，維生素B2 0.015g，葡萄糖酸鈣0.20g，以及輔料等。因其制備過程簡單，易于機械化生產，在治療小兒厭食、消化不良、腹瀉、腹脹等療效確切、且不良反應少，故深受患者及家屬的好評。但因其中主藥成分是生物活菌，貯存期效較短，且對貯存環境要求比較高，因此本次課題主要是對之進行乳酶生含量測定及其貯存條件與穩定性關系的研究，為臨床使用提供實驗數據，以便更好地為醫療服務。

1 儀器與試劑

我院自制制劑復方乳酶生膠囊（注冊文號：粵藥制字H20050486），生產日期：2012年02月10日，生產批號：12021001。沙保羅營養瓊脂培養基。儀器分析天平（上海天平儀器廠，TG328A型）。光學顯微鏡。水平流凈化工作臺（吳山市生化凈化設備廠，SW-CJ-1A）。旋渦混合器（上海，XW-80A）。生化恒溫培養箱（上海博迅，SPX-150B）。恒溫冰箱（東莞昊昕，JXT-40-120）

2 實驗方法

2.1 干燥失重

按干燥失重測定法（2010年版中國藥典附錄2.1ⅧL）測定，減失重量不得過5.0%[1]。

2.2 裝量差異

取膠囊劑20粒，除去包裝，分別精密稱定每粒內容物的重量，求出內容物的裝量與平均裝量。每粒的裝量差異應小于標示裝量的± 8%，且超出裝量差異限度的膠囊劑不得多于2粒，并不得有超出裝甚差異限度1倍者[1]。

2.3 其他應符合膠囊劑項下有關的各項規定（(《中國藥典》2010年版二部附錄IP）[1]。

2.4 穩定性研究

將復方乳酶生膠囊剛出品（不超過5d）的樣品分成3份（每份50粒），分別在室溫（常溫）、陰涼處（10～20℃）和冷藏條件（2～8℃）下干燥貯存（貯存起始日期為2012年2月12日），在120d、180d、210d、240d、270d、300d、330d時取樣（在三份中各隨機取出三粒）檢驗：取復方乳酶生膠囊內容物用注射用水稀釋1萬倍，以便控制計數菌落在100～300之間（方法：各取復方乳酶生膠囊3粒，精密稱重；在超凈工作臺上將每份3粒復方乳酶生膠囊內容物完全地倒入試管中，用移液管各自精密加入注射用水9mL，在旋渦混合器上混勻，各精密量取3mL置100mL容量瓶中，精密加入注射用水至刻度，混勻，精密量取1mL加入50mL容量瓶中，精密加入注射用水至刻度，混勻）[6]。精密量取0.5mL加入90mm培養皿中，加沙保羅營養瓊脂培養基約15mL，混勻，冷卻凝固后倒置于培養箱按《中圍藥典》2010年版二部“微生物限度檢查”項下培養[1，2]。每一種不同貯存環境下的膠囊都做三份，分別標記為常溫1、常溫2、常溫3；陰涼1、陰涼2、陰涼3；冷藏1、冷藏2、冷藏3。48小時后計數：應在沙保羅營養瓊脂培養基形成暗紅色至粉紅色菌落，邊緣整齊，瓊脂表面下菌落呈橢圓或晶體狀。按上述方法檢查外觀、進行微生物培養、觀察乳酶生活菌及測定菌落數，對九個培養基分別進行記數。在最后一次取樣培養計數將數據匯總，用方差統計的方法計算出其平均值，并制作貯存時間（環境）-活菌數關系表（表1）[5，6]。

3 結 果

見表1。

表1 貯存時間（環境）-活菌數關系

4 討 論

按《衛生部藥品標準》（二部）第六冊（人民衛生出版社）要求，乳酶生每克所含活菌數不少于1000萬個[2]。我院自制制劑復方乳酶生膠囊（注冊文號：粵藥制字H20050486）每粒中含乳酶生0.15g，其所含活菌數應不少于150萬個。根據表1數據，采用方差計算的方法驗證，取其平均值作為實驗結果：在室溫（常溫）下180d復方乳酶生膠囊質量（160.67萬個活菌）還符合要求，但乳酶生活菌的菌落數明顯降低，在210天時乳酶生活菌的菌落數已不符合質量標準要求。在陰涼處（10～20℃）和冷藏條件（2～8℃）下貯存270d復方乳酶生膠囊中乳酶生活菌數（分別為：156.67萬個活菌和163.00萬個活菌）還符合質量標準要求，但活菌數也出現明顯降低，陰涼處（10～20℃）貯存比冷藏（2～8℃）貯存降低較為明顯，在300d時乳酶生活菌的菌落數已不符合質量標準要求。

5 結 論

綜上所述，我院自制制劑復方乳酶生膠囊（注冊文號：粵藥制字H20050486）在不同的貯存環境中（主要是貯存溫度不同），其有效期也不同：在陰涼處（10～20℃）和冷藏條件（2～8℃）下貯存明顯優于常溫下貯存，冷藏條件（2～8℃）下貯存相對優于陰涼處（10～20℃）貯存，故復方乳酶生膠囊最好的貯存環境為冷藏條件（2～8℃）下干燥貯存。但考慮到復方乳酶生膠囊并不是大批量生產（跟據臨床用藥需要適量生產），且在臨床治療中使用比較快（一般2～3個月即可用完），在常溫下干燥貯存已基本能滿足復方乳酶生膠囊的貯存要求，在陰涼處（10～20℃）和冷藏條件（2～8℃）下干燥貯存（冷藏條件下貯存會增加藥品成本）能夠使藥品的有效期明顯地延長。參考實驗所得數據及貯存成本，所以復方乳酶生膠囊的最佳貯存條件為：陰涼處（10～20℃）干燥貯存；有效期宜標定為：①常溫下干燥貯存6個月或②陰涼處（10～20℃）干燥貯存9個月。

[1] 國家藥典委員會.中國藥典》(二部)[S].北京:化學工業出版社, 2005.

[2] 國家藥典委員會編.中國藥典臨床用藥須知(化學藥與生物制品卷)[S].北京:人民衛生出版社,2005.

[3] 衛生部藥品標準[S].二部.第六冊.北京:人民衛生出版社,2005.

[4] 歐定宏,李育大,容秀枝.消化散的穩定性研究[J].廣東藥學,2004,14(1):23.

[5] 張懷琴,趙德運,孔祥武,等..雙酶消化散的質量標準研究[J].河北醫藥,2009,31(9):1135.

[6] 馬楚強,謝春華.復方乳酶生膠囊活菌質量的標定[J].中國現代藥物應用,2011,5(17):56-57.

[7] 余覺清,江靜全,歐定宏.消化散療效的實驗室研[J].廣東藥學,2002,12(1):57.

R914

B

1671-8194（2013）15-0099-02