初始聯合和單一應用核苷（酸）類似物治療乙型肝炎肝硬化患者的療效比較

屈小榮李美英張瑞瓊

（1同煤集團總醫院感染科，山西 大同 037003；2大同市第四人民醫院肝病四區，山西 大同 037003）

初始聯合和單一應用核苷（酸）類似物治療乙型肝炎肝硬化患者的療效比較

屈小榮1李美英2張瑞瓊

（1同煤集團總醫院感染科，山西 大同 037003；2大同市第四人民醫院肝病四區，山西 大同 037003）

目的 探討德福韋酯（ADV）和恩替卡韋（ETV）初始聯合和單一治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效的比較。方法 選擇乙型肝炎肝硬化肝硬化患者70例，給予ADV 10mg/d和恩替卡韋0.5mg/d口服，為聯合組34例。單一阿德福韋酯 10mg/d 18例，恩替卡韋0.5mg/d 18例，口服，共36例為對照組，治療96周。治療后將患者肝功能（ALT、AST、ALB、TBil、）、HBV DNA載量，癥狀和體征進行比較。結果 34例聯合治療組患者的肝功能（如ALT、AST、TB、ALB復常率），HBV DNA陰轉率與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），并且癥狀和體征改善的速度快，治療組無一例發生耐藥，而對照組有兩例發生耐藥。結論 初始聯合核苷（酸）類似物治療乙型肝炎肝硬化患者可迅速顯著地抑制HBV DNA的復制，降低病毒載量，有效減輕肝臟的炎性反應，減少肝細胞壞死損傷，促進肝細胞再生，加速肝功能恢復并減少耐藥性且未見明顯的不良反應的增加。

恩替卡韋；阿德福韋酯；肝炎，乙型；肝硬化

乙型肝炎肝硬化患者體內HBV復制活躍，若不進行抗病毒治療，可導致肝臟損害進一步加重，出現各種并發癥和肝衰竭，甚至發展至干細胞癌而危及生命，因此，抑制或清除HBV是改善病情和降低病死率的關鍵[1-2]。HBV復制的速度很快，且在復制過程中糾錯能力差，而肝硬化患者的病程往往很長，長至以往，導致肝硬化患者HBV種準的復雜性和離散度增加，這樣造成抗病毒治療的復雜性和增加了治療難度，目前應用的抗病毒藥物只有核苷（酸）類似物，前幾年我們曾經應用單一的核苷（酸）類似物治療，結果發現有一部分患者不能達到滿意的療效，病毒學和生化學應答率低或不佳，且易出現耐藥的問題，部分患者出現耐藥相關病毒基因突變等問題成為影響療效的瓶頸，雖經聯合補救治療，但仍有患者死亡，與其最后采取聯合，到不如初始聯合治療以提高療效和減少耐藥問題，故我們采取了聯合核苷（酸）類似物與單一藥物治療作一對比，現報道如下。

表1 治療前后肝臟生化指標、Child-Pugh評分和HBVDNA比較（）

表1 治療前后肝臟生化指標、Child-Pugh評分和HBVDNA比較（）

注：與對照組比較aP＜0.05，治療組治療前后比較bP＜0.05

組別例數ALT(U/L)ALB(G/L)TBIL(Umol/L)Child-Pugh積分HBVDNA(log拷貝/mL)聯合組34治療前153.61±51.231.5±4.356.7±11.811.7±2.14.7±1.6治療12周66.8±21.3ab43,7±11.243.7±19.6ab7.5±2.73. 4±1.4ab治療96周30.8±11.3 ab38.7±4.7 ab19.8±12.4 ab5.5±1.2ab2.1±1.0ab對照組36治療前126.8±86.932.6±11,973.1±22,111,1±3.44.1±1.2治療12周116.9±34.733.5±5.965.2±18.98.9±2.94.0±1.4治療96周102.9±43.931.8±5.859.2±21.611.1±2.64.1±1.4

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年5月至2013年3月就診于同煤集團總醫院和大同市四醫院收住院治療的乙型肝炎肝硬化患者70例，其中男性40例，女性30例，年齡34～63歲，平均年齡（46.5±7.3）歲，病程5～7年，平均病程6.7年。疾病診斷標準參照中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。所有病例HBV DNA均為陽性，腎功能正常，肝功能Child-Pugh評分均為A級20例、B級23例、C級27例。聯合治療組34例，Child-Pugh評分A級有10例、B級13例、C級11例，對照組36例，Child-Pugh評分A級有11例、B級13例、C級12例，且兩者患者在Child-Pugh評分無統計學的差異。所有病例常規檢查肝功能、腎功能、血、尿、便常規、凝血四項、甲胎蛋白、HBVDNA、乙肝五項HBsAg（+）HBeAb（+）HBcAb（+），以及肝臟影像學檢查，同時綜合基礎治療。

1.3 方法

所有患者根據病情給予門冬氨酸鉀鎂、復方甘草酸制劑、還原性谷胱甘肽、利尿劑、人血白蛋白、冰凍血漿等對癥、支持和防治各種并發癥等基礎治療。在患者知情同意下進行抗病毒治療：聯合治療組ADV（名正，江蘇正大天晴制藥）10mg/d口服和恩替卡韋（潤眾，江蘇正大天晴制藥）0.5mg/d口服、，對照組ADV 10mg/d口服18例和恩替卡韋0.5mg/d口服18例治療，兩組患者均治療96周。

1.4 觀察指標

治療前6個月，每治療4周復查1次肝功能血常規，治療12周復查HBV DNA、PT、AFP/腎功能及腹部超聲；治療6個月后每8周后復查1次肝功能及血常規，HBV DNA、PT、腎功能及腹部超聲；治療1年后每6個月復查1次肝功能及血常規，HBV DNA、PT、ADP、腎功能及腹部超聲和乙型肝炎病毒耐藥基因的測定，與并進行Child-Pugh評分，同時觀察記錄患者不良事件，治療96周后各項指標兩組間作一比較。

1.5 統計學處理

數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療95周ALT、ALB、TBIL Child-Pugh積分及HBVDNA下降結果比較。兩組患者治療后ALT、ALB、TBIL Child-Pugh積分及HBVDNA的下降均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療12周時治療組在ALT TBIL HBVDNA的下降較對照組明顯，P＜0.05，差異有統計學意義，治療96周時ALT、ALB、TBIL Child-Pugh積分及HBVDNA下降與對照組有明顯的差異，具有統計學意義（P＜0.05），見表1。治療至第4周時，治療組患者大多數臨床癥狀、體征開始明顯改善，腹水減少及下肢水腫減輕，食欲改善、體力好轉，腹脹減輕，而對照組患者于治療8周后上述癥狀和體征才有明顯改善，故治療組患者在癥狀和體征方面改善早與對照組。

2.2 不良反應

治療期間兩組患者均未發生與藥物有關的腎功能損害及其他不良事件，患者均耐受性良好，無死亡病例，對照組有2例患者與治療89周和80周時發生rM204I/V位點的變異和rtA181V位點的變異而產生耐藥后經采取聯合治療后，病情得到控制。

3 討 論

在有效抗病毒治療前，乙型肝炎肝硬化代償期患者5年的生存率為84%[4]，失代稱期患者為5年生存率僅為14%～35%，其中有病毒復制活躍的患者可能發生肝功能衰竭，病死率更高[4]，乙型肝炎肝硬化進入失代償期后，隨著病情逐漸發展，最終可導致肝功能衰竭，而HBV感染則是導致肝硬化失代償期病情進展的主要原因。有學者指出，高病毒復制的失代償期肝硬化患者病死率明顯高于無病毒或低病毒復制者。在肝硬化失代償期階段，病因治療不僅是必要的，而且是有效的。目前，用于抑制病毒復制的藥物主要是核苷（酸）類似物，但單一的藥物治療隨著用藥時間的延長，基因變異會逐年增加，進而導致病情加重，一旦發生變異，常發生致命性的肝功能衰竭。故聯合用藥方案可使體內有乙型肝炎病毒復制的終末期肝病患者的乙型肝炎復發率明顯降低。多項研究證實，LAM、ADV聯合抗病毒治療可以延緩肝硬化患者病情進展[5-7]。臨床實踐中我們觀察發現，單一種核苷類似物治療是療效不盡人意[8]，即使是高效抗病毒的恩替卡韋也有一部分患者出現應答不佳并易出現耐藥的問題，雖然最后經聯合補救治療，但在聯合治療前，患者病情短期不能得到及時和有效控制，病情加重，甚至來不及聯合治療而致死亡，故我們采取初始聯合看能否進一步提高療效，減少耐藥等，從而提高生存率，延長患者的生存期。

本研究顯示：ADV和EYV聯合治療96周后白蛋白、總膽紅素、及ALT復常率和HBVDNA陰轉率、肝功能Child-Pugh評分均優于對照組，且聯合組未見有耐藥基因位點的突變，而對照組與2例發生耐藥，在不良反應中，兩組均未發生。從以上分析可看出，對于乙型肝炎肝硬化患者，初始聯合治療，無論在改善肝功能、抗病毒、均強與單藥治療，且在治療結束時未出現HBV基因變異，也未見明顯的不良反應，故只要患者經濟條件允許，建議一開始就聯合抗病毒治療，因我們觀察的時間短和病例數較少，患者遠期的療效和耐藥的問題需進一步的觀察，尤其對年齡較小和肝功能Child-PughA級的患者，我們更擔心耐藥后如何處理，因目前新的抗病毒新藥發明滯后于耐藥株產生，故需我們有一個合理的治療方案，而初始聯合治療不適為一個很好的治療方法，以提高療效和減少耐藥率。

[1] 中華醫學會肝臟學會分會,中華醫學會感染學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].肝臟,2010,10(4):348-357.

[2] Liaw YF,SunJJ,Chow WWC,et al.Lamiwudine for piaents with chronic hepititis B and advanced live disease[J].N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.

[3] 中華醫學會肝病學分會,感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中西醫結合肝病雜志,2005,13(12):881-891.

[4] 肖陽,鄭金莉,周岳進,等.拉米夫定或阿德福韋酯選擇性治療失代償期乙型肝炎肝硬化3年臨床觀察[J].肝臟,2010,15(1):1-4.

[5] 周學斌,肖紹樹.拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的研究進展[J].實用肝臟病雜志,2009,12(2):150-152.

[6] 臧紅,陳國鳳,紀冬,等.乙型肝炎肝硬化患者HBV血清學模式與病毒載量關系的研究[J].傳染病信息,2008,21(2):97-99.

[7] 王宇明,陳耀凱,張大志,等.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥、慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中華肝臟病雜志,2006,14(11):803-880.

[8] 姚光弼.中國乙型肝炎治療策略[J].肝臟,2008,13(1):15-17.

R512.6+2

B

1671-8194（2013）35-0106-03