北京市耐多藥肺結核控制5年結果分析

洪峰 高志東 李波 孫閃華 趙鑫

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北京市耐多藥肺結核控制5年結果分析

洪峰 高志東 李波 孫閃華 趙鑫

目的 調查北京市疑似耐多藥肺結核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）患者中抗結核藥物耐藥譜，評估國產藥物組方化療MDR-TB患者的療效，探索適合北京市的MDR-TB控制策略。方法 2008年4月至2013年3月，全市各結核病防治（簡稱“結防”）機構對21 651例活動性肺結核患者治療管理中，通過痰培養發現的1124例疑似MDR-TB患者。對885例屬結核分枝桿菌復合群的疑似MDR-TB患者的陽性培養物開展抗結核藥物藥敏試驗。確診的277例MDR-TB患者，進行國產藥物組方化療，根據患者情況分類選擇治療管理方式，觀察其不良反應和治療效果。結果 5年間，屬結核分枝桿菌復合群的疑似MDR-TB患者中，284例MDR-TB患者（7例為治療期間重做藥敏，實際發現為277例患者）占32.1%（284/885），對一、二線藥物全敏感者占21.4%（133/620）。對277例MDR-TB患者采用分類治療管理的方法，其中在結防機構使用二線MDR-TB方案治療者占45.9% （127/277），其中59.8%（76/127）的患者出現不良反應，已獲得轉歸信息患者的治愈率為63.4%（59/93）；維持原方案治療及轉診專科醫院的比率分別為17.7%（49/277）和13.0%（36/277）。結論 及時對發現的疑似MDR-TB患者進行一、二線抗結核藥物藥敏試驗非常必要。北京市MDR-TB患者分類治療管理的效果較為理想。

結核，肺/預防和控制； 結核，肺/藥物療法； 抗藥性，多種，細菌； 微生物敏感性試驗； 臨床方案； 北京市

結核病是一種慢性呼吸道傳染病，是全球最為關注的重大公共衛生問題之一。由于在控制結核病上的投資不足、對肺結核患者督導管理還存在問題、抗結核藥物的管理混亂及耐藥結核分枝桿菌的傳播和流行，每年導致大量的耐多藥結核病（multidrugresistant tuberculosis，MDR-TB）患者出現，2011年全球登記的肺結核患者中MDR-TB患者估計高達31萬例［1］。MDR-TB因傳染期長、診斷治療技術復雜、療效差、治療費用高［2］，而成為目前結核病控制工作面臨的巨大挑戰之一。中國既是全球結核病高負擔國家，也是MDR-TB高負擔國家，結核病是我國死亡和發病例數最多的重大傳染病之一。為探索適合我國國情的MDR-TB治療管理經驗，有效控制耐藥結核分枝桿菌在首都的傳播和流行，2008年北京市啟動了 “北京市耐多藥肺結核控制項目”，在全市18個區縣（2008年項目啟動之初仍為18個區縣）開展MDR-TB患者的發現、治療及管理工作。為總結分析項目實施經驗，現對“北京市耐多藥肺結核控制項目”5年來的工作進行回顧分析。

資料和方法

一、對象

2008年4月至2013年3月期間全市各結核病防治（簡稱“結防”）機構發現的疑似MDR-TB患者1124例和確診MDR-TB患者277例。疑似MDR-TB患者為滿足下列任一條件的患者：（1）所有痰培養陽性的復治肺結核患者（復發、返回、初治失敗等）；（2）治療2個月及以上痰培養仍陽性的初治肺結核患者；（3）有MDR-TB接觸史，治療前痰培養陽性的初治肺結核患者。確診MDR-TB患者指肺結核患者感染的結核分枝桿菌體外被證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

二、方法

1.通過痰培養發現疑似MDR-TB患者：各結防機構對登記管理的21 651例活動性肺結核患者在抗結核治療前以及治療前菌陽肺結核患者在治療2個月末和5個月末均進行痰培養檢查。根據患者的痰培養結果，判斷其是否符合疑似MDR-TB標準。

2.初步菌種鑒定：對疑似MDR-TB患者的痰培養陽性菌株經涂片染色確定為抗酸桿菌后，以對硝基苯甲酸培養基作為鑒別培養基，進行菌種初步鑒定，判斷是否屬于結核分枝桿菌復合群。

3.藥物敏感性試驗（drug susceptibility test，DST）：采用比例法對疑似MDR-TB患者的痰培養陽性菌株進行抗結核藥物的DST。若耐藥率大于1%，則判斷為受試菌對該抗結核藥耐藥（耐藥率=含藥培養基上生長的菌落數/對照培養基上生長的菌落數×100%）。從2011年起，對所有疑似MDR-TB患者都進行一線（異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇）、二線抗結核藥物（阿米卡星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸和左氧氟沙星）的DST。共對1037例疑似MDR-TB患者的痰陽性培養物進行了DST。

4.確診MDR-TB患者：共獲得967例疑似MDR-TB患者的DST結果，其中經初步菌種鑒定為非結核分枝桿菌群的比率為8.5%（82/967）。屬于結核分枝桿菌復合群的疑似MDR-TB患者，如果DST結果顯示同時對異煙肼和利福平耐藥，則被診斷為MDR-TB；如果同時對異煙肼、利福平、阿米卡星和（或）卷曲霉素、左氧氟沙星耐藥則被診斷為廣泛耐藥（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR）。

5.確定MDR-TB患者治療方案：在患者知情同意的原則下，根據患者的病情、配合治療的意愿等確定患者治療及管理方案，免費耐多藥參考方案為6 EZLfxPto Am/18 EZLfxPto，即6個月注射期使用乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、丙硫異煙胺及阿米卡星，18個月的繼續期只減少阿米卡星。根據患者的DST結果和（或）藥物不良反應史可進行個別藥物的替代。所有抗結核藥物均選用國產藥物。

6.MDR-TB患者督導服藥管理：對所有治療的MDR-TB患者均實行督導服藥管理，根據患者情況實施由醫護人員或家庭成員負責的直接面視下服藥的全程督導化療，并觀察藥物不良反應。治療以不住院治療為主，當患者病情需要住院治療時，將患者轉診到北京胸科醫院進行短期住院治療。

7.MDR-TB患者治療過程中的檢查：MDRTB患者在治療過程中，至少每月復診1次（有不良反應時及時就診），按照WHO推薦的MDR-TB患者治療檢查要求，為患者提供痰檢、X線胸片及肝腎功能等免費檢查。

8.資料收集：通過“結核病管理信息系統”、疑似MDR-TB患者登記表、確診MDR-TB患者登記表收集1124例疑似MDR-TB和277確診MDR-TB患者的基本情況、痰培養、DST結果和治療方案等信息。通過確診 MDR-TB患者信息調查表收集277例MDR-TB患者的抗結核治療史、治療方案的變更和不良反應發生情況。

9.醫學倫理學：本項目的立項及實施通過了北京結核病控制研究所的倫理學委員會審查，所有疑似MDR-TB及確診MDR-TB患者的治療管理方法都經患者知情同意后實施。

10.質量控制：為了保證項目實施的質量，在項目實施前對所有參與項目的人員進行實施方案的培訓，在項目實施過程中，每年對項目實施情況進行督導檢查、階段總結和實施方案的培訓。

三、統計學分析

患者登記表使用Excel軟件整理，患者調查表使用EpiData 3.1進行數據錄入。采用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析，分類資料組間差異使用卡方檢驗，當P＜0.05時判斷為差異有統計學意義。

結 果

一、結核分枝桿菌復合群疑似MDR-TB患者的耐藥情況

結核分枝桿菌復合群的885例疑似MDR-TB患者中，一線抗結核藥物的耐藥率都超過25.0%，異煙肼和利福平耐藥率接近40.0%（表1）；根據對620例二線藥物DST結果判斷，丙硫異煙胺的耐藥率高達45.5%，左氧氟沙星耐藥率為17.4%（表2）。

表1 不同一線藥物對結核分枝桿菌復合群（885例患者）疑似MDR-TB患者的耐藥情況

表2 不同二線藥物對結核分枝桿菌復合群（620例患者）疑似MDR-TB患者的耐藥情況

疑似 MDR-TB的耐藥類型，根據一線藥物DST判斷，一線藥物全敏感者占45.0%（398/885），MDR-TB患者占32.1%（284/885），79.6%（226/284）的MDR-TB患者還耐乙胺丁醇和（或）鏈霉素；根據一、二線藥物DST結果判斷，對一、二線藥物全敏感者的比率下降到21.4%（133/620），XDR-TB者占3.1%（19/620）（表3），69.0%（154/223）的MDR-TB患者對至少一種二線抗結核藥物耐藥。

表3 不同DST結果在疑似MDR-TB患者中的分布

二、MDR-TB患者的發現情況

根據DST結果共確診284例MDR-TB患者，其中7例為已知MDR-TB患者在治療期間因痰菌未陰轉又重新進行了DST，故實際發現的MDR-TB患者數為277例，其中復治患者占71.8%（199/277），男∶女=2.8∶1（男205例，女72例），患者年齡在15～90歲之間，其中20～59歲患者占83.4%（231/277）。MDR-TB患者登記分類情況見表4。

三、MDR-TB患者的治療管理情況

發現的277例MDR-TB患者，在患者知情同意的原則下，根據患者的病情、藥物不良反應發生、配合治療的意愿等選擇不同的治療管理方式（表5）。

1.在結防機構治療：127例使用由二線抗結核藥物組成的MDR-TB方案進行治療，占全部發現MDR-TB患者例數的45.9%（127/277）；17.7% （49/277）的MDR-TB患者因在獲得DST結果前，痰菌已陰轉且病情好轉，而繼續維持原一線方案進行治療，但療程適當延長至1年以上。

2.轉診到專科醫院治療：13.0%（36/277）的MDR-TB患者在獲得DST結果后，因病情較重或不愿在結防機構繼續治療，被轉診到北京胸科醫院或解放軍第309醫院就診。

3.無有效治療管理措施：因患者回原籍、拒絕或不配合至少2年的治療管理，以及耐藥種類多或不能耐受部分藥物無法組成有效治療方案等原因，使得23.4%（65/277）的MDR-TB患者沒有在發現機構接受有效的治療管理。

表4 不同患者登記分類情況在疑似MDR-TB和MDR-TB患者中的分布

表5 不同治療方式在MDR-TB患者治療管理中的分布

四、不良反應發生情況

127例在結防機構使用免費二線MDR-TB方案治療的患者中，藥物不良反應的發生率較高，59.8%（76/127）的患者共計出現119例次的藥物不良反應（表6）。其中高尿酸血癥和肝功能異常的發生率較高。但藥物不良反應對耐多藥治療的影響較小，因藥物不良反應而停止治療及更改治療方案者分別占3.9%（5/127）和15.0%（19/127）。

表6 127例患者使用二線MDR-TB方案治療的藥物不良反應發生情況

五、治療轉歸

1.在結防機構治療患者的轉歸：127例在結防機構使用二線MDR-TB治療患者中，已獲得有轉歸信息者共93例，治愈率為63.4%（59/93），治療成功率為65.6%（61/93）。維持原一線方案治療的MDR-TB患者的治愈率和治療成功率分別為63.3%（31/49）和73.5%（36/49）。

2.轉診專科醫院治療患者的轉歸：轉診到專科醫院治療的MDR-TB患者，通過患者訪視獲得14例患者轉歸信息，治療成功8例。

討 論

近年來，MDR-TB的流行，對結核病控制規劃目標的實現構成嚴重威脅。據WHO估計，目前全球約1/3的人感染了結核分枝桿菌，其中約5000萬例感染了耐藥結核分枝桿菌［3-4］。2011年估計全球新發結核病患者870萬例，死亡140萬例，新發31萬例MDR-TB患者，在84個國家和地區發現XDR-TB［1］。2006年，在南非XDR-TB暴發流行的報道［5］，促使WHO將其列為嚴重的公眾健康威脅。XDR-TB的出現使得敏感結核病的流行被另一種治療選擇嚴重受限的結核病所代替的可能性增加，如此，既削弱了近年來在控制結核病上所取得的成就，也會給HIV感染防治的計劃帶來威脅［6-7］。

我國2007—2008年結核病耐藥基線調查結果顯示，肺結核患者中的MDR-TB率為8.32%，XDR-TB率為0.68%［8］，我國每年新發大約12萬例MDR-TB患者。MDR-TB和XDR-TB的防治已成為我國嚴重的公共衛生和社會問題。實施現代結核病控制策略（DOTS策略）是預防和減少MDR-TB發生的最有效措施，WHO提出在實施好DOTS策略的基礎上，使用二線藥物治療MDR-TB的方案，即DOTS-plus策略［9-10］來控制耐藥結核病。北京市從1978年起開始實施DOTS策略，從1985年起，全市的結防機構普遍開展分枝桿菌的分離培養工作，市級實驗室開展了分枝桿菌的DST［11］，這為在北京市順利實施MDR-TB控制工作提供了保證。

北京市5年MDR-TB控制工作的結果顯示，北京市疑似 MDR-TB患者中，非結核分枝桿菌占8.5%；結核分枝桿菌復合群感染的患者中，耐藥和MDR-TB分別占78.5%和32.1%。因此，對疑似MDR-TB患者的培養菌株及時進行DST，以便及早發現MDR-TB患者并為其制定合適的治療方案，對于控制耐多藥結核分枝桿菌的傳播有著重要意義。目前對氟喹諾酮類藥物廣泛使用的現狀，使得疑似MDR-TB患者對左氧氟沙星的耐藥率高達17.4%，但疑似MDR-TB患者中丙硫異煙胺的耐藥率高達45.5%的原因尚需進一步研究解釋。因為，對個別二線藥物的耐藥率較高，使得根據一、二線藥物DST結果判斷的耐藥率（78.5%）遠高于單純一線藥物DST的耐藥率（55.0%）。另外，DST結果顯示，69.0%的MDR-TB患者耐藥菌株至少對一種二線抗結核藥物耐藥，這證實了使用單一的標準化療方案不能完全滿足MDR-TB治療的要求［9］。北京市從2011年起調整疑似MDR-TB患者的發現策略，直接對疑似 MDR-TB患者進行一、二線藥物DST，并根據DST結果制訂治療方案，其必要性是顯而易見的。

本研究對疑似MDR-TB患者的登記分類進行了比較，確診MDR-TB患者中初治及復發患者的比率較低，而初治失敗及其他復治患者的比率較高，推測在治療過程中因各種原因引起的不規則治療是耐多藥發生的主要原因，證實加強對非耐藥肺結核患者的治療管理是控制耐藥產生的關鍵因素。

在全部使用由國產二線抗結核藥物組成的MDR-TB治療方案進行治療的情況下，患者的治療成功率為65.6%（61/93），略高于國內其他同類研究結果［12］，可能歸因于使用的治療方案中有效藥物都達到4～5種及督導服藥管理措施到位［13］。多數藥物不良反應對患者治療的影響并不嚴重，經過對癥處理，大部分患者的不良反應癥狀可得到改善。對于在獲得DST結果之前痰菌已持續陰轉的MDR-TB患者，維持原方案并延長療程治療也取得了相對較好的轉歸，這可能歸因于這部分患者病情較輕、DST結果反應的是菌群耐藥而不是菌種耐藥，以及在北京市目前 MDR-TB的流行情況下DST結果陽性預測值只有90%左右。同時，在使用原方案治愈的患者中，和其他同類研究一樣［14］，在后期的訪視中發現存在復發的情況。因此，對于使用一線方案治療患者的效果，還需要審慎的評估。部分患者因為耐藥種類多、不能耐受抗結核藥物、不良反應或不配合治療，使得23.4%（65/277）的患者處于非治療狀態，尤其組不成有效治療管理方案的患者多為XDR-TB患者；對于此類患者因缺乏有效的感染控制措施，不利于控制耐多藥結核分枝桿菌的傳播，對此有待進一步研究有關對應措施。

目前，北京市MDR-TB患者的發現方式采用的是高危人群策略，即根據活動性肺結核患者治療前、菌陽患者治療2個月和5個月末的痰培養檢查結果判斷是否構成疑似MDR-TB條件，這與WHO推薦的根據痰涂片檢查結果判斷疑似MDR-TB的標準策略有差異，表現為提高了涂陰培陽的疑似MDRTB患者的發現概率，但也加大了在治療3個月末仍涂陽患者因無痰培養結果而漏診的可能性。因未對所有治療前痰培養陽性的菌株都進行DST，根據目前“北京市耐多藥肺結核控制項目”收集的數據難以準確估計北京市目前耐藥的流行情況。

志謝 “北京市耐多藥肺結核控制項目”開展以來，各區（縣）結防機構在患者發現、治療和管理方面開展了大量的工作，北京胸科醫院為住院治療的MDR-TB患者提供了住院期間的治療管理，在此對參與此項工作的全體同志表示衷心感謝！同時，對北京結核病控制研究所屠德華教授和安燕生教授在項目實施和總結中給予的悉心指導，在此一并表示感謝！

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Evaluation of multidrug-resistant tuberculosis control in 5 years in Beijing

HONG Feng，GAO Zhi-dong，LI Bo，SUN Shan-hua，ZHAO Xin. Beijing Research Institute for Tuberculosis Control Administrative Office，Beijing 100035，China

GAO Zhi-dong，Email：gaozhid@sohu.com

Objective To describe drug resistance spectrums of tuberculosis（TB）isolates from multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）suspects，to assess the treatment effect of domestic drug group of MDR-TB and to explore the MDR-TB control strategy which is applicable in Beijing.Methods During the period of April 2008 to March 2013，1124 MDR-TB suspects were detected by sputum culture in 21 651 patients with active tuberculosis. Drug susceptibility test（DST）was applied to the microbe-positive cultural substances of 885 MDR-TB suspects with strains of Mycobacterium tuberculosis complex，277 diagnosed MDR-TB patients were treated by domestic drug prescription，and the treatment management methods were selected according to the patient's situation，and the adverse effect and therapeutic effect were observed.Results During the 5 years of implementation，MDR-TB patients accounted for 32.1%（284/885）of the MDR-TB suspects with Mycobacterium tuberculosis strains.The proportion of the strains which were sensitive to both the first and the second-line drugs were 21.4%（133/620）.Because 7 MDR-TB patients conducted DST again during treatment，there were actually 277 MDR-TB patients detected. Classified management methods were applied to the 277 MDR-TB cases，127 cases（45.9%）were treated with the second-line drugs in TB control institutes，among whom 76 cases（59.8%）had side effects.The cure rate of the 93 MDR-TB patients who had treatment outcomes were 63.4%（59/93）.The proportions of MDR-TB patients maintained the original treatment regimen or referred to a specialized hospital were 17.7%（49/277）and 13.0% （36/277）.Conclusion It is essential for the suspected MDR-TB to conduct DST timely to，get early detection of MDR-TB cases and to develop an appropriate treatment regimen to control the spread of multi-drug resistant TB. The classified management for MDR-TB patients gets the ideal effect.

Tuberculosis，pulmonary/prevention&control； Tuberculosis，pulmonary/drug therapy；Drug resistance，multiple，bacterial； Microbial sensitivity tests； Clinical protocols； Beijing city

2013-06-24）

（本文編輯：范永德）

首都衛生發展科研專項（首發2011-1012-01）

100035北京結核病控制研究所辦公室（洪峰），防控科（高志東、李波、孫閃華、趙鑫）

高志東，Email：gaozhid@sohu.com