廣西壯族自治區肺結核耐藥性調查及復治患者耐藥相關因素分析

黃曙海 藍如束 劉飛鷹 趙錦明 藍蘭 區進 張影坤

·論 著 ·

廣西壯族自治區肺結核耐藥性調查及復治患者耐藥相關因素分析

黃曙海 藍如束 劉飛鷹 趙錦明 藍蘭 區進 張影坤

目的 了解廣西壯族自治區（簡稱“廣西”）肺結核耐藥現狀，探討影響復治患者耐藥產生的因素。方法 2010年8月至2011年7月在廣西開展結核病耐藥性監測，對14個市采取整群分層抽樣方法隨機抽取30個結核病防治（簡稱“結防”）機構門診為監測點，每個監測點納入新發涂陽肺結核患者41例、復治涂陽肺結核患者22例。收集復治患者社會和既往臨床診療信息。收集痰標本培養，培養陽性菌株采用比例法進行異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、氧氟沙星藥敏試驗。對硝基苯甲酸（PNB）培養法鑒定結核分枝桿菌復合群。對復治患者社會經濟以及既往診療因素對耐藥的影響進行單因素統計分析。結果 監測收集到1545例結核分枝桿菌復合群陽性患者，總耐藥率17.22%（266/1545）；其中新發涂陽患者耐藥率為11.97%（142/1186），復治涂陽患者耐藥率為34.54%（124/359），復治患者總耐藥率高于新發患者（χ2=98.473，P=0.000）。耐多藥率為6.28% （97/1545）；其中新發涂陽患者耐多藥率為2.45%（29/1186），復治患者耐多藥率為18.94%（68/359），復治患者耐多藥率高于新發患者（χ2=127.450，P=0.000）；廣泛耐多藥率為0.19%（3/1545），全部為復治患者，復治患者廣泛耐多藥率0.84%（3/359）。復治患者耐藥單因素分析表明，女性患者耐藥率高于男性（OR=2.009，95%CI：1.145～3.523，χ2=6.062，P=0.014）；壯族患者耐藥率高于漢族（OR=1.609，95%CI：1.024～2.529，χ2=4.289，P= 0.038）；首次診療機構為綜合醫院的患者耐藥率高于到結防機構或專科醫院診療的患者（OR=1.967，95%CI：1.210～3.198，χ2=7.565，P=0.006）；既往治療次數2次及以上的患者耐藥率高于僅接受過1次治療的患者（OR=4.128，95%CI：2.506～6.801，χ2=33.160，P=0.000）；非聯合用藥患者耐藥率高于聯合用藥者（OR= 3.419，95%CI：1.952～5.988，χ2=19.775，P=0.000）；低收入家庭患者耐多藥率高于高收入患者（OR=4.777，95%CI：1.117～20.435，χ2=5.336，P=0.021）。結論 當前廣西耐藥肺結核疫情仍處于全國較低水平。女性、壯族、低收入、不到定點結防機構診治、反復多次治療、不聯合用藥等可能是導致復治患者耐藥的危險因素。

結核，肺/預防和控制； 分枝桿菌，結核； 抗藥性，細菌； 廣西［壯族自治區］

隨著國家結核病防治規劃實施多年，我國大批結核病患者被發現和治療，有效遏制了結核病傳播和流行的勢頭。但是，由于抗結核藥物的廣泛使用，尤其是不規范使用，導致耐藥結核病的發生和傳播。為全面了解廣西壯族自治區（簡稱“廣西”）肺結核耐藥現狀，探索影響耐藥發生的危險因素，為科學制訂廣西結核病控制策略提供依據，筆者2010—2011年對廣西14個市30個縣（區）開展了肺結核耐藥性調查。

材料和方法

一、樣本量與監測點選擇

按照“第五輪中國全球基金結核病項目（二期）省級結核病耐藥性監測實施細則”確定監測樣本量與監測點數量。

1.新發、復治涂陽患者樣本量估算：樣本量=（n×

上年度患者例數）/（n+上年度患者例數），其中n=Z2［P（1-P）］/D2。各項參數含義：上年度患者例數指上年度新發涂陽或復治涂陽患者例數，P為估計利福平耐藥率，按我國平均利福平耐藥水平估算：新發患者按6%計算、復治患者按16%計算；D是精確度，新發患者2%，復治患者4%；Z是可信度，按95%計算。

考慮監測過程中的偶發因素會導致有效樣本量減少，按15%無應答率擴大樣本量。

具體樣本量由國家統一測算，每個監測點計劃納入新發涂陽患者41例、復治涂陽患者22例。

2.監測點確定：按照世界衛生組織建議設30個監測點，采用整群分層抽樣方法，按人口比例確定各市監測點數，對各市隨機抽取監測點（以縣為單位）。

二、方法

1.患者納入：監測時間從2010年8月至2011年7月，新發、復治涂陽患者同時開始納入，分別達到計劃樣本量為止。患者連續納入，不得跳選、漏選，納入前先征得患者同意并簽署知情同意書。因部分監測點上一年度復治涂陽患者例數少于22例，這些點在監測期間內納入全部復治涂陽患者。對培養陽性、有藥敏結果并鑒定為結核分枝桿菌感染的患者納入統計分析。實際納入涂陽肺結核患者1765例，其中新發涂陽患者1354例，復治涂陽患者411例。

2.患者信息采集：由監測點醫生按“患者信息表”面對面詢問患者，收集其社會經濟信息及復治患者既往結核病診療史等臨床信息，同時記錄復治患者登記分類信息。實際收集了患者信息表1765份，其中新發涂陽患者1354份、復治涂陽患者411份。信息表社會經濟信息內容主要有患者性別、年齡、民族、文化程度、職業、家庭收入；既往結核病診療史內容主要有首次結核病診療機構、抗結核病治療次數、首次治療是否聯合用藥、服藥督導方式、是否曾中斷治療、結核病登記分類等內容。

3.實驗室檢查［1］：1765例患者痰標本經Ziehl-Neelson抗酸染色法涂片鏡檢為陽性，涂陽標本用L?wenstein-Jensen培養法培養。采用比例法進行藥物敏感性試驗，包括一線口服藥異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、鏈霉素（S）、卡那霉素（Km），二線口服藥氧氟沙星（Ofx）。同時對接受藥敏試驗的菌株采用對硝基苯甲酸（PNB）培養法進行菌種鑒定。痰涂片鏡檢與培養由各監測點實驗室承擔，培養陽性菌株送省級結核病參比實驗室進行藥敏試驗和菌種鑒定。痰培養陰性或藥敏試驗傳代失敗165例（9.35%），污染24例（1.36%），進入菌株鑒定和藥敏試驗的有1576例。經鑒定，結核分枝桿菌復合群感染的有1545例（98.03%），其中男1197例，女348例；新發涂陽患者1186例，復治涂陽患者359例。以上1545例患者納入統計分析。

三、質量控制

監測人員接受統一培訓，監測點實驗室啟動前通過省級驗收，要求涂陽培陰率＜10%、污染率＜5%。省級參比實驗室通過國家參比實驗室藥敏熟練度測試。信息采集由1名工作人員采集，另1名工作人員復核。數據采用EPI-INFO雙人平行錄入，對數據一致性進行核實。

四、數據統計和分析

計算新發、復治涂陽患者耐藥率、耐多藥率。對復治患者社會經濟以及既往診療因素對耐藥性的影響進行單因素統計分析。各因素率的組間差異采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義，統計軟件為SPSS 19.0。

結 果

一、藥敏試驗結果

1.總耐藥情況：1545例患者結核分枝桿菌菌株中對全部受試藥物敏感的有1279例（82.78%），對至少一種以上藥物耐藥 266例 （總耐藥率17.22%），其中新發涂陽患者11.97%，復治涂陽患者34.54%，差異有統計學意義。女性復治涂陽患者總耐藥率高于男性，差異有統計學意義（表1）。

2.耐多藥、廣泛耐多藥情況：耐多率為6.28%，其中新發涂陽肺結核患者為2.45%、復治涂陽肺結核患者為18.94%，差異有統計學意義。女性新發涂陽肺結核患者MDR-TB率高于男性，差異有統計學意義（表2）。發現3例（0.19%，3/1545）XDR-TB患者，均為復治患者（0.84%，3/359）。

3.耐藥順位及耐藥數量構成：新發涂陽肺結核患者任一耐藥順位依次為H、S、R、E、Ofx、Km，復治涂陽肺結核患者順位依次為H、R、E、S、Ofx、Km。新發涂陽肺結核患者耐1種藥物的耐藥率為7.08%，耐2種及2種以上藥物的耐藥率為4.89%；復治涂陽肺結核患者耐1種藥物的耐藥率為11.98%，耐2種及2種以上藥物的耐藥率為22.56%（表3）。

表1 新發、復治涂陽肺結核患者的耐藥情況分析

表2 新發、復治涂陽肺結核患者的耐多藥率分析

表3 不同耐藥狀況在兩組患者中的分布

二、復治涂陽肺結核患者社會因素、既往結核診療史與耐藥關系分析

1.社會經濟因素與耐藥關系分析：患者的民族構成以漢、壯族為主。壯族組總耐藥率高于漢族組，差異有統計學意義。職業以農民為主，職業組間耐藥率差異無統計學意義。文化程度以小學和初中為主，組間總耐藥率差異無統計學意義，但MDR-TB率有隨學歷提高而上升的趨勢。低收入家庭組MDR-TB率高于高收入家庭組，差異有統計學意義（表4，5）。

2.既往結核病診療史、登記分類與耐藥關系分析：（1）首次診治機構。患者既往首次結核病診治機構以結核病定點機構（結核病防治機構或結核病專科醫院）為主，但仍有33.43%（120/359）患者首次診治機構為非結核病定點機構（綜合醫院、私人醫院或個體診所），這些患者的總耐藥率高于定點機構診治者，差異有統計學意義。但兩組間耐多藥率差異無統計學意義。（2）既往接受抗結核治療次數。接受過2次以上抗結核治療患者的總耐藥率、耐多藥率高于僅接受過1次治療的患者，差異有統計學意義。（3）既往治療用藥史。沒有采用聯合用藥治療的患者總耐藥率高于聯合用藥者，差異有統計學意義。但兩組間耐多藥率差異無統計學意義。（4）既往治療服藥督導方式。服藥督導方式組間差異無統計學意義。（5）既往治療中斷史。43%的患者在既往抗結核治療過程中有中斷治療史，但耐藥率、MDR-TB率與無中斷組比較差異無統計學意義。（6）復治患者登記分類與耐藥關系分析。根據我國結核病防治規劃對患者登記的要求，將復治患者按“返回、復發、初治失敗、其他”進行分類登記。登記為“復發”、“初治失敗”患者組的耐藥率、耐多藥率均高于“返回”組，組間差異有統計學意義（表6，7）。

表4 復治涂陽肺結核患者各類因素的耐藥率比較

表5 復治涂陽肺結核患者各類因素的耐多藥率比較

表6 復治涂陽肺結核患者既往診療情況及登記分類與耐藥的關系分析

表7 復治涂陽肺結核患者既往診療情況及登記分類與耐多藥的關系分析

討 論

耐藥結核病是全球結核病控制規劃面臨的一大挑戰，在我國的一些地區及前蘇聯情況尤為嚴重［2］。WHO對2007—2010年88個國家和地區監測結果匯總，新發涂陽肺結核患者耐多藥率為3.4%，復治涂陽肺結核患者為19.8%，MDR-TB患者中9.4% 為XDR-TB［3］。我國2007—2008年耐藥基線調查，涂陽肺結核患者的總耐藥率為37.79%，其中新發涂陽肺結核患者為35.16%，復治涂陽肺結核患者為55.17%；MDR-TB率為8.32%，其中新發涂陽肺結核患者為5.71%，復治涂陽肺結核患者為25.64%；XDR-TB率為0.68%［4］。2010年全國第五次結核病流行病學調查MDR-TB率為6.8%［5］。

廣西2010年人口5023.63萬，有92個市縣。廣西的結核病疫情較嚴重，近幾年活動性肺結核報告例數位居全國前列。這次對1/3的市（縣）開展耐藥監測是廣西第一次較全面的監測。結果顯示，涂陽肺結核總耐藥率為17.22%，復治涂陽肺結核患者的耐藥率（34.54%）是新發涂陽肺結核患者耐藥率（11.97%）的2.89倍。耐多藥率為6.28%，復治涂陽肺結核患者的耐多藥率（18.94%）是新發涂陽肺結核患者（2.45%）的7.73倍。發現3例XDR-TB患者（0.19%），均為復治涂陽肺結核患者（0.84%）。與全國耐藥基線調查結果及流行病學抽樣調查結果［4-5］相比，廣西總耐藥率、耐多藥率低于全國平均水平。與其他省份相比，耐多藥率高于山東（3.6%）［6］、廣東（4.9%）［7］，低于黑龍江（12.1%）［8］和新疆（13.2%）［9］，也低于全球平均水平［3］。

復治涂陽肺結核患者耐藥順位不同于新發涂陽肺結核患者，鏈霉素僅排在第四位，提示復治涂陽肺結核患者在既往治療中使用鏈霉素的比率低，因此耐藥患者少。復治涂陽肺結核患者中有8.64%對氧氟沙星耐藥，還有6例患者對卡那霉素耐藥，提示二線藥的應用已較普遍。由于廣西目前僅有極個別醫療機構開展常規抗結核藥敏試驗，因此可推測這些二線藥的應用并沒有建立在藥敏試驗的基礎上，屬于盲目使用。

監測結果顯示，女性復治涂陽肺結核患者總耐藥率、新發涂陽肺結核患者耐多藥率高于男性，提示女性可能更易產生耐藥，其原因有待研究。對復治涂陽肺結核患者的社會經濟因素分析結果顯示，壯族組總耐藥率、耐多藥率高于漢族，其原因可能與壯族的居住環境、生活習俗和經濟條件等因素有關，今后應做深入探討。低收入家庭耐多藥率高于高收入家庭，提示家庭經濟條件是MDR-TB產生的危險因素之一。復治涂陽肺結核患者既往結核病診治因素，以及登記分類與耐藥關系的分析結果顯示：（1）非定點醫療機構診治的患者總耐藥率高于定點機構，其原因可能是非定點醫療機構通常以被動接診為主，未能嚴格按標準化治療方案進行治療，治療過程中未能對患者實施全程（至少8個月）服藥督導管理。（2）接受過2次及以上治療者總耐藥率、耐多藥率高，說明多次反復治療是導致耐藥的另一因素。（3）既往沒有聯合用藥者總耐藥率高，提示不聯合用藥會導致耐藥產生。（4）登記分類為“返回”的患者總耐藥率、MDR-TB率低于“復發”和“初治失敗”組，提示即便短時間中斷治療，但如能及時返回繼續治療，亦可減少耐藥發生。有報道我國結核病耐藥主要危險因素是復治、低質量的DOTS及貧困等［10］，女性耐藥風險高［11］，廣西患者耐藥因素的分析結果與以上報道一致。

耐藥結核病尤其是MDR-TB的發現和治療仍是當前結核病控制的薄弱環節。據WHO估計，全球僅有16%的MDR-TB患者得到診斷［12］，治療成功率只有60%［13］。因此，廣西耐藥結核病的防治策略應以預防MDR發生為重點，針對已發現的耐藥危險因素采取必要措施改善治療管理質量，提高治愈率，盡快在基層開展常規耐藥檢測，爭取早期發現耐藥患者，對MDR患者開展規范化治療管理，減少耐藥結核病的傳播。

志謝 各監測點工作人員為收集患者和信息、承擔實驗室痰涂片和培養等做了大量工作，在此向他（她）們表示衷心感謝！

［1］中華醫學會.臨床技術操作規范結核病分冊.北京：人民軍醫出版社，2004：24-40.

［2］World Health Organization，Stop TB Partnership.The Stop TB Strategy-Building on and enhancing DOTS to meet the TB-related Millennium Development Goals.Geneva：WHO，2006：11-12.

［3］Zignol M，Gemert WV，Falzon D，et al.Surveillance of antituberculosis drug resistance in the world：an updated analysis，2007—2010.Bull World Health Organ，2012，90（2）：111-119.

［4］中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）.北京：人民衛生出版社，2010：25-33.

［5］全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室.2010年全國結核病流行病學抽樣調查報告.中國防癆雜志，2012，34（8）：485-508.

［6］Li X，Wang H，Jing H，et al.Population-based surveillance of extensively drug-resistant tuberculosis in Shandong Province，China.Int J Tuberc Lung Dis，2012，16（5）：612-614.

［7］鐘球，尹建軍，錢明，等.廣東省結核病耐藥性基線調查研究.中國防癆雜志，2011，33（7）：393-399.

［8］Liang L，Wu Q，Gao L，et al.Factors contributing to the high prevalence of multidrug-resistant tuberculosis：a study from China.Thorax，2012，67（7）：632-638.

［9］Qi YC，Ma MJ，Li DJ，et al.Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in multi-ethnic region，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China.PLoS One，2012，7 （2）：e32103.

［10］Zhao P，Li XJ，Zhang SF，et al.Social behavior risk factors for drug resistant tuberculosis in mainland China：a meta-analysis. J Int Med Res，2012，40（2）：436-445.

［11］王勝芬，趙冰，宋媛媛，等.我國耐藥結核病的危險因素.中國防癆雜志，2013，35（4）：221-226.

［12］World Health Organization.Towards universal access to diagnosis and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis by 2015：WHO progress report 2011.Geneva：WHO，2011：18-21.

［13］World Health Organization.Multidrug and extensively drug-resistant TB（M/XDR-TB）：2010 global report on surveillance and response.Geneva：WHO，2010：23-24.（收稿日期：2013-04-22）

（本文編輯：范永德）

上海市防癆協會召開第十次會員代表大會

上海市防癆協會于2013年6月18日在上海市普陀區疾病預防控制中心召開第十次會員代表大會，進行了換屆選舉。會議由肖和平副理事長主持，會議邀請上海市科協領導參加并在會上對協會工作提出了建議與要求。會員代表大會審議通過了本屆理事會的工作報告、協會財務報告、協會理事會換屆籌備工作報告和協會理事會選舉辦法。大會通過無記名等額投票選舉的方式產生了第十屆理事會，通過選舉新當選理事29名，并選舉產生由袁政安擔任新一屆理事長，肖和平、梅建、張雷擔任副理事長，沈鑫任秘書長。

（上海市防癆協會）

Survey on drug resistant pulmonary tuberculosis and analysis of risk factors to drug resistance of retreatment cases in Guangxi

HUANG Shu-hai，LAN Ru-shu，LIU Fei-ying，ZHAOJin-ming，LAN Lan，OU Jin，ZHANG Ying-lun. Division of Tuberculosis Control and Prevention，Guangxi Center for Disease Control and Prevention，Nanning 530028，China

HUANG Shu-hai，Email：shuhaihuang@126.com

Objective To explore the status of drug resistant pulmonary tuberculosis and analyze the risk factors contributing to drug resistance of retreatment patients in Guangxi.Methods A prospective survey was conducted by consecutively recruiting patients with smear-positive pulmonary tuberculosis（TB）in 30 TB control institutes from 2010 to 2011 in Guangxi.Forty-one new cases and 22 retreatment cases were assigned to be recruited in each institute.Information on patient's socioeconomic status and previous clinical history was collected by questionnaire.Identification of Mycobacterium tuberculosis complex（MTBC）was based on para-nitrobenzoic acid culture test. Drug susceptibility tests（DST）were performed for isoniazid，rifampicin，ethambutol，streptomycin，kanamycin and ofloxacin.Univariate analysis was applied to each variable of patients'socioeconomic and clinic information to assess the risk factors associated with drug resistance.Results One thousand five hundred and forty-five isolates collected in the survey were identified as MTBC.Among them，17.22%（266/1545）cases were resistant to at least one anti-TB drugs，drug resistant rates of new smear positive cases and retreatment cases were 11.97%（142/1186）and34.54%（124/359）respectively.The drug resistant rate of retreatment cases was higher than new cases（χ2= 98.473，P=0.000）.6.28%（97/1545）cases were multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB），2.45%（29/1186）for new cases and 68（18.94%，68/359）for cases treated previously.MDR-TB rate was much higher in previous treated cases than new cases（χ2=127.450，P=0.000）.0.19%（3/1545）of cases was found to be extremely drugresistant tuberculosis（XDR-TB），all of whom were retreatment cases（0.84%，3/359）.Univariate analysis of drug resistance of retreatment cases indicated that female（OR=2.009，95%CI：1.145-3.523，χ2=6.062，P= 0.014），Zhuang nationality（OR=1.609，95%CI：1.024-2.529，χ2=4.289，P=0.038），selecting general hospital for first health care seeking（OR=1.967，95%CI：1.210-3.198，χ2=7.565，P=0.006），more than once prior anti-TB treatment（OR=4.128，95%CI：2.506-6.801，χ2=33.160，P=0.000），nonstandard treatment regimen（OR=3.419，95%CI：1.952-5.988，χ2=19.775，P=0.000），and low family income（OR=4.777，95%CI：1.117-20.435，χ2=5.336，P=0.021）were found to contribute to higher trend of MDR-TB.Conclusion Prevalence of drug resistant TB in Guangxi is lower than the national level.Results indicates that female，Zhuang nationality，low family income，seeking health care in non-designated institute and repeated treatment may be the risk factors of drug resistance.

Tuberculosis，pulmonary/prevention&control； Mycobacterium tuberculosis； Drug resistance，bacterial； Guangxi

廣西壯族自治區科技攻關項目（1140003A-36）

530028南寧，廣西壯族自治區疾病預防控制中心結核病防制所通信作者：黃曙海，Email：shuhaihuang@126.com

注：黃曙海和藍如束為并列第一作者