2 型糖尿病卒中后臨床問(wèn)題處理進(jìn)展

張麗

糖尿病和腦梗死是當(dāng)前嚴(yán)重危害人類生命與健康的常見(jiàn)病之一。腦梗死合并2 型糖尿病可加重腦血管的損害?，F(xiàn)將近年來(lái)關(guān)于腦梗死合并2 型糖尿病的相關(guān)研究綜述如下。

1 糖尿病患者發(fā)生腦梗死的相關(guān)差異

研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者發(fā)生腦梗死患者的發(fā)病年齡相對(duì)年輕，糖尿病普遍增加了各年齡段腦梗死的發(fā)生率。糖尿病患者發(fā)生腦梗死病死率為20%。女性糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性糖尿病患者。同時(shí)，研究表明糖尿病和非糖尿病患者發(fā)生腦梗死的臨床模式之間存在一些顯著差異(腦梗死體積在2 種患者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。表1 提示在臨床工作中，對(duì)發(fā)病年齡較輕的腦卒中患者，尤其是女性患者應(yīng)注意對(duì)糖尿病的篩查［1-2］。

表1 糖尿病患者和非糖尿病患者的臨床模式

2 糖尿病患者發(fā)生腦梗死的相關(guān)危險(xiǎn)因素

糖尿病會(huì)增加患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病性腦血管的病理生理變化可能會(huì)有所不同，本文總結(jié)相關(guān)危險(xiǎn)因素如下。

2.1 高血壓 研究表明收縮壓(SBP)≥160 mmHg 和舒張壓(DBP)≥95 mmHg 時(shí)，發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加約4 倍。每增加7.5 mmHg 舒張壓，發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加約1 倍。在糖尿病患者中，高血壓是參與加快發(fā)展的微血管(視網(wǎng)膜病變和腎病)和大血管(動(dòng)脈粥樣硬化)病變的并發(fā)癥。糖尿病合并腦梗死患者高血壓的發(fā)生率較單純糖尿病患者高。因此說(shuō)明高血壓既可作為糖尿病的合并癥，同時(shí)又是糖尿病患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)因素［3］。

2.2 高血糖 目前糖尿病患者激增，糖尿病合并腦卒中人數(shù)亦隨之增多。糖尿病患者發(fā)生腦卒中的概率是非糖尿病患者的2 ～4 倍。一般來(lái)說(shuō)，糖尿病合并腦梗死患者病情較單純腦梗死患者更為嚴(yán)重，恢復(fù)相對(duì)較慢，預(yù)后相對(duì)較差。血糖水平＞5.5 mmol/L 與粥樣硬化患者發(fā)生腦卒中密切相關(guān)。糖化血紅蛋白(HbA1c)能反映測(cè)定前血液中8 ～12 周的血糖平均濃度。當(dāng)糖尿病患者的血糖長(zhǎng)期控制不佳，持續(xù)的高血糖可以使血紅蛋白發(fā)生糖基化，生成糖化終產(chǎn)物繼而降低氧與血紅蛋白的解離速度，造成組織缺氧。糖化終產(chǎn)物蓄積與動(dòng)脈粥樣硬化之間有密切關(guān)系，引起血管壁增厚、管腔狹窄、血管舒張功能障礙，從而啟動(dòng)和加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并促進(jìn)血栓形成。腦卒中時(shí)易出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，其血糖升高機(jī)制是腦卒中后應(yīng)激反應(yīng)和存在胰島素抵抗現(xiàn)象。對(duì)于急性腦梗死伴有血糖增高的患者，可通過(guò)HbA1c 來(lái)判定是應(yīng)激性血糖升高，還是糖尿病所致血糖升高。HbA1c 每增高1%，發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加17%。控制好血糖水平是提高糖尿病合并腦梗死患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)［5-7］。研究表明與常規(guī)治療組相比，使用二甲雙胍作為一線治療的2 型糖尿病肥胖患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低42%［4，8-9］。

2.3 動(dòng)脈粥樣硬化 從歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)和北美癥狀性動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，糖尿病患者的圍手術(shù)期腦梗死發(fā)生率較高。斑塊的脆弱性增加了進(jìn)行侵入性治療的糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。此外，2 型糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化被證明對(duì)大腦產(chǎn)生不利的影響，即發(fā)生更多的腦萎縮和腦梗死。高分辨率MRI 作為最有效的方法，以非侵入性的方法觀察體內(nèi)的斑塊。被MRI 檢測(cè)到易損斑塊的糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)非常高［10-11］。

2.4 高血脂 高脂血癥可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板黏附于血管壁，纖溶系統(tǒng)活性降低，血栓更易形成。因此，高脂血癥是糖尿病合并腦卒中的危險(xiǎn)因素之一。2 型糖尿病患者常常伴有非酯化脂肪酸升高及血脂譜異常，表現(xiàn)為三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顯著增加。研究表明TG和LDL-C 升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低，2 型糖尿病發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加1 倍。相關(guān)證據(jù)表明使用他啶類降脂藥物可以起到預(yù)防卒中的作用［12-13］。

2.5 生活方式 不良生活方式與腦卒中發(fā)生率的增高相關(guān)。已有證據(jù)證實(shí)吸煙和大量飲酒是腦梗死的危險(xiǎn)因素。此外還包括肥胖、缺乏體力活動(dòng)、不良的飲食習(xí)慣和壓力。肥胖與高血壓、高血糖、高血脂相關(guān)，這些既是腦卒中的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也常常相伴糖尿病共同出現(xiàn)。飲食因素方面，尤其鹽的攝入量過(guò)多，一直被認(rèn)為是腦梗死的危險(xiǎn)因素，并且證實(shí)合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，可以減少2 型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。通過(guò)隨訪研究表明，生活方式的干預(yù)可以減少糖尿病患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

2.6 胰島素抵抗 胰島素抵抗是指機(jī)體的胰島素效應(yīng)器官(主要是肝、骨骼肌以及脂肪組織)對(duì)胰島素生理作用敏感性下降的一種病理生理狀態(tài)。胰島素抵抗已證明為腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，尤其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化影響甚著。另外胰島素抵抗還可引起血脂異常，糖耐量異常。這些因素共同作用于大腦血管，增加糖尿病患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，亦可影響腦卒中的發(fā)展，阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)。近來(lái)研究認(rèn)為胰島素抵抗會(huì)引起內(nèi)皮功能損害，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［14］。在胰島素抵抗的情況下，內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，致黏附因子增多、平滑肌細(xì)胞增生以及血管擴(kuò)張狀態(tài)的下降。這樣一系列作用正是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要過(guò)程。同時(shí)胰島素抵抗還會(huì)使凝血狀態(tài)失平衡，血液形成高凝狀態(tài)。胰島素抵抗時(shí)纖維蛋白原及纖溶酶原激活物的抑制劑水平明顯增加，抑制纖溶酶的活性，使機(jī)體不能正常啟動(dòng)纖溶過(guò)程，導(dǎo)致血栓形成［15］。對(duì)胰島素抵抗的有效干預(yù)已被證明能顯著降低腦梗死的發(fā)生率。烷二酮類藥物對(duì)于最近發(fā)生的短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中的糖尿病患者和非糖尿病患者，均可以降低胰島素抵抗。烷二酮類藥物在腦細(xì)胞內(nèi)的多效性行動(dòng)，最終可以減緩動(dòng)脈粥樣硬化的變化。腦梗死后立即使用噻唑烷二酮類可以起到神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明使用吡格列酮和他汀類藥物可以減少腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

3 腦卒中的不同類型及與糖尿病的相關(guān)性

我們通過(guò)評(píng)估相關(guān)危險(xiǎn)因素，分析腦梗死的TOAST 亞型分類是否有不同的患病率。糖尿病血管病變被定義為動(dòng)脈粥樣硬化性血管病。糖尿病患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高，其中無(wú)臨床癥狀的腔隙性卒中的比例更高。

TOAST 分類有以下5 個(gè)亞型:(1)大血管動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(LAAS);(2)心血管栓塞性梗死(CEI);(3)腔隙性梗死(LAC);(4)其他明確病因的卒中(ODE);(5)不明原因的卒中(UDE)。

糖尿病是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，由于糖、脂、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，引起腦血管病變，可累及大、中、小血管和微血管，尤以微血管病變最為顯著，導(dǎo)致腔隙性腦梗死的發(fā)病率較高，可導(dǎo)致低級(jí)神經(jīng)功能缺損。糖尿病微血管病變多發(fā)生在直徑50 ～100 pm 的小血管，而腔隙性腦梗死受累血管直徑在40 ～500 pm，一般＜200 μm，兩者之間有一定程度的重疊。所以，糖尿病微血管病變極易累及供應(yīng)大腦深部的白質(zhì)及腦干的深穿支小動(dòng)脈，由于上述血管缺少側(cè)支循環(huán)，一旦發(fā)生病變，極易造成相應(yīng)范圍內(nèi)的腦梗死。這也是糖尿病患者腔隙性腦梗死發(fā)病率高，以及梗死部位以后循環(huán)腦梗死多見(jiàn)的原因［17-19］。

4 2 型糖尿病腦卒中危險(xiǎn)因素分析、管理策略

研究表明監(jiān)測(cè)HbA1c 每增加1%，腦梗死病死率的比值比為1.37。此外，通過(guò)性別、收縮壓、腦梗死再發(fā)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)在多變量分析中來(lái)預(yù)測(cè)腦梗死的病死率(表2)。糖尿病患者再發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，是非糖尿病患者的1 倍以上。發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的糖尿病患者，其第1 周發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。糖尿病患者的再發(fā)腦梗死病死率也會(huì)增加，這是由于其在急性期治療方面有所限制。比如溶栓治療時(shí)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，以及使用阿司匹林會(huì)出現(xiàn)抵抗作用［20-21］。2 型糖尿病患者腦血管疾病的危險(xiǎn)因素管理建議見(jiàn)表3。

表2 卒中病死率危險(xiǎn)因素的多因素模型

表3 2 型糖尿病患者腦血管疾病的危險(xiǎn)因素管理建議

5 2 型糖尿病卒中的預(yù)防干預(yù)［13，22］

5.1 一級(jí)預(yù)防 通過(guò)流行病學(xué)研究證實(shí)，積極主動(dòng)的干預(yù)治療有利于對(duì)糖尿病患者卒中的一級(jí)預(yù)防。對(duì)冠心病患者進(jìn)行一級(jí)預(yù)防可降低危險(xiǎn)事件已被廣泛認(rèn)可，對(duì)腦血管疾病也同樣適用。在眾多相關(guān)危險(xiǎn)因素中，英國(guó)前瞻性糖尿病研究指出，心房纖顫患者發(fā)生缺血性卒中的概率是非心房纖顫患者的8 倍。預(yù)防心房纖顫患者卒中的研究表明，伴隨其他血管危險(xiǎn)因素(如年齡＞75 歲、高血壓、陳舊性血栓栓塞性疾病)的心房纖顫患者使用華法令，可以使INR 達(dá)到2.0 ～3.0，卒中發(fā)病的危險(xiǎn)性降低75%;如果不伴隨其他危險(xiǎn)因素或者抗凝機(jī)制正常時(shí)，可以用阿司匹林替代華法令來(lái)減少卒中的危險(xiǎn)性。目前，雖然缺乏對(duì)預(yù)防缺血性卒中的明確證據(jù)，但伴有心房纖顫及心臟瓣膜病包括外科瓣膜介入治療的患者均應(yīng)給予抗凝治療。

5.2 二級(jí)預(yù)防 對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行早期干預(yù)是預(yù)防卒中的關(guān)鍵措施，而對(duì)已有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者(包括陳舊性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、一過(guò)性黑蒙)進(jìn)行卒中的二級(jí)預(yù)防是非常重要的。研究表明嚴(yán)格控制糖尿病患者的血糖水平可以顯著降低再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)性。其次是對(duì)于LDL-C 進(jìn)行調(diào)脂治療干預(yù)，自1994 年以來(lái)廣泛證實(shí)對(duì)大血管并發(fā)癥的二級(jí)預(yù)防是有效的。此外，降低血壓(特別是使用噻嗪類利尿劑和血管緊張素受體拮抗劑)對(duì)卒中的二級(jí)預(yù)防亦有重要影響。同時(shí)，抗血小板治療被認(rèn)為對(duì)預(yù)防卒中的發(fā)生有保護(hù)作用，阿司匹林是臨床最常使用的藥物。在預(yù)防心房纖顫患者血栓形成的治療方案中，使用常規(guī)劑量的華法令抗凝治療是十分有效的。這有力地證明了對(duì)糖尿病患者大血管病變進(jìn)行積極有效的藥物干預(yù)是卒中二級(jí)預(yù)防的有效措施，還可以大大降低疾病所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

6 結(jié)語(yǔ)

糖尿病患者與非糖尿病患者相比，發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。糖尿病患者發(fā)生腦梗死預(yù)后較差。糖尿病患者發(fā)生腦梗死后更容易出現(xiàn)永久性神經(jīng)功能障礙以及住院時(shí)間的延長(zhǎng)。糖尿病患者發(fā)生腦梗死的第1 年死亡率增加，并且只有20%的5 年生存率。糖尿病發(fā)生腦梗死后會(huì)增加額外風(fēng)險(xiǎn)負(fù)擔(dān)，包括發(fā)病率、致殘率、病死率以及進(jìn)一步腦血管事件的增加。進(jìn)行積極預(yù)防干預(yù)及多種危險(xiǎn)因素的管理可減少卒中的風(fēng)險(xiǎn)［23-25］。

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