老年多發性骨髓瘤診治策略

奚昊 侯健

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種目前認為不能被治愈的漿細胞惡性克隆增殖性疾病，其發病率隨著年齡增長而升高［1］。歐美國家MM 確診的中位年齡為70 歲，35%患者＜65 歲，28%為65～74 歲，37% ≥75 歲［2］。目前將＞65 歲的MM 患者定義為老年患者。隨著人口預期壽命的延長，老年MM 患者的發病人數將隨之增加，提高老年MM 患者的診治水平，有助于延長生存期，改善生活質量。

近十余年來，隨著自體造血干細胞移植和沙利度胺、硼替佐米、來那度胺等新藥的應用，MM 的治療模式得到了較大改變，進而延長了MM患者的總生存期。國外文獻報道，和年輕MM 患者相比，老年MM 患者的疾病生物學特性并無明顯差異，但治療的生存獲益卻遠不如年輕患者。究其原因，治療相關不良反應限制了老年MM 患者的生存獲益［3］。由于老年MM 患者存在體能狀態及臟器功能的下降，對于大劑量化療方案耐受性較差，因此老年MM 患者診治策略有其自身的特點。

1 治療前評估

鑒于在老年人群中實足年齡和生理年齡可能存在較大差異，既往把65 歲作為老年患者能否接受標準劑量治療及自體造血干細胞移植的分界年齡的做法已不再適用［4］。目前建議根據患者的共患病、虛弱程度和身體功能減退情況等因素，將老年MM 患者進行危險度分層。危險因素有:年齡(＞75 歲)、共患病和臟器功能(心臟、肺、肝臟、腎臟、骨髓)、日常生活能力(包括一般狀況、日常生活能力評分及認知能力)以及虛弱因素(包括乏力、體質量減輕、體能不足、持久力下降及步態緩慢)。沒有上述任何危險因素者定義為老年“體格狀態良好患者”(fit patients);有≥1 個危險因素者定義為老年“體格狀態不佳患者”(unfit patients);對于既往接受過治療的老年患者，有≥1 個危險因素并出現過3 ～4 級的非血液學不良反應者定義為老年“虛弱患者”(frail patients)［5］。由于這些危險因素將會增加治療相關不良反應和治療中斷發生率，所以在所有老年MM 患者開始治療之前，均應仔細評估患者的臨床狀況，以鑒別出這些患者人群，并區別選擇治療方案和藥物劑量。

2 藥物劑量調整原則

目前推薦根據老年MM 患者的危險因素分層治療，選擇相應的有效治療方案，并進行藥物劑量的調整。對于老年“體格狀態良好患者”，推薦接受足夠劑量治療(dose level－0)，無需調整藥物劑量，且可以給予減低劑量的自體造血干細胞移植術;對于老年“體格狀態不佳患者”，應下調相關藥物起始劑量1 個級別(dose level－1)，不再給予自體造血干細胞移植術;對于老年“虛弱患者”，應繼續下調相關藥物起始劑量1 個級別(dose level－2)(表1)［5］。

表1 老年MM 患者治療藥物劑量調整計劃表

3 誘導治療選擇

近年來，沙利度胺、硼替佐米及來那度胺等抗骨髓瘤新藥在大多數病人中顯示了高緩解率，這讓老年MM 患者在治療方案上的選擇性大大增加。以新藥為基礎的多藥聯合方案已成為老年MM 患者中廣泛應用的治療方案。因而應結合老年患者的個體實際情況選擇相應有效的治療方案，選擇個體化治療方案，同時結合老年患者的危險分層情況，進行藥物劑量調整。

3.1 沙利度胺為基礎的方案 多年來，馬法蘭聯合潑尼松(MP)方案一直是＞65 歲老年患者或不適宜進行自體干細胞移植患者的常規治療方案。6 個隨機對照臨床研究結果顯示，MP 聯合沙利度胺(MPT)方案較標準的MP 方案有著更高的完全緩解(CR)率和更長的無進展生存時間(PFS)，因而認為MPT 方案為目前不適宜進行自體干細胞移植患者新的標準治療方案［6］。有研究顯示，在老年MM 患者中應用沙利度胺聯合大劑量地塞米松(TD)方案在療效方面要優于MP 方案，PFS 時間相似，總生存期(OS)卻更短。其主要原因是大劑量地塞米松的不良反應(如感染、心血管事件)導致死亡增加。此外，環磷酰胺聯合TD(CTD)方案和標準MP 方案相比，治療后CR 率提高到2 倍，生存期相似，相關不良事件發生率略有增加［7］。因此，以沙利度胺為基礎的治療方案多為口服治療，使用方便，耐受性好，應該根據老年患者實際情況選用不同聯合方案，調整劑量，并注意監測不良反應。

3.2 硼替佐米為基礎的方案 在NCCN 指南中硼替佐米聯合MP 方案(VMP)是老年MM 患者治療的一類推薦方案。VISTA 試驗結果顯示VMP 方案與標準MP 方案比較，VMP 方案在CR 率(30%比4%)，疾病進展時間(TTP)(24 月比16.6月)及3 年OS(72%比59%)等各方面均有顯著改善［8］。但周圍神經炎、胃腸道并發癥及乏力等不良反應發生率較MP 方案有所增多。對于“體格狀態良好患者”，VMP 聯合沙利度胺(VMPT)方案較VMP方案在CR 率和PFS 方面都有顯著提高和延長［9］。此外，環磷酰胺聯合每周1 次的硼替佐米和地塞米松方案在老年MM 患者中取得了43%的CR/接近完全緩解(nCR)率，不良反應發生率顯著低于每周2 次的硼替佐米用藥方案［10］。來那度胺聯合硼替佐米和地塞米松(VRD)方案亦獲得了類似結果。由于老年患者體格情況存在較大異質性，因而治療的目標和要求也就不盡相同。當治療目標為獲得CR時，VMP、VMPT－VT、硼替佐米聯合環磷酰胺和地塞米松(VCD)或VRD 等方案都是值得推薦的。當為了降低不良反應的發生率時，硼替佐米1 周1 次和皮下注射的用法也是可以考慮采用的。

3.3 來那度胺為基礎的方案 一些以來那度胺為基礎的治療方案對于老年MM 患者同樣有效。來那度胺聯合低劑量地塞米松(20 mg/d)方案比聯合大劑量地塞米松(40 mg/d)具有顯著的生存獲益(2 年OS 為87%比75%)和更好的耐受性［11］。采用來那度胺聯合馬法蘭、潑尼松誘導治療并應用來那度胺維持治療(MPR－R)方案的患者與MPR、MP 組患者相比，中位PFS 得到顯著延長［12］。對于存在周圍神經炎的老年MM 患者，可選擇以來那度胺為主方案。來那度胺為基礎的方案還具有耐受性好，可持續使用的優點。不過，在接受來那度胺治療的患者中骨髓抑制所致白細胞和血小板減少發生率較高，第二腫瘤發病率升高的趨勢也需要引起重視。

3.4 減低劑量的自體造血干細胞移植(ASCT) 一項臨床隨機對照研究顯示，在65 ～70 歲的MM 患者中，接受馬法蘭 100 mg/m2(MEL100)聯合ASCT 治療者和接受MP 方案者相比，無論是無事件生存時間(EFS)(28.0 月比16.4月)還是OS(58.0 月比37.2 月)均顯著延長［13］。另一項臨床研究顯示，在65 ～75 歲的MM 患者中，接受以硼替佐米為基礎方案誘導治療、MEL100 的雙次ASCT、來那度胺聯合潑尼松鞏固治療，來那度胺維持治療的患者中位PFS 預計可達4 年之久［14］。因而對于≥65 歲的“體格狀態良好患者”而言，減低劑量的ASCT 仍是有效的治療手段之一。

4 維持治療

對于老年MM 患者的治療，維持治療也是十分重要的方面，需要綜合考慮老年患者身體狀態、疾病特性、不良反應情況和可能的耐藥情況。NCCN 指南中推薦的維持治療藥物有硼替佐米、來那度胺和沙利度胺，其中沙利度胺為一類推薦。有文獻報道［15］，采用沙利度胺進行維持治療的患者無論是否接受過ASCT 治療，PFS 顯示得到延長，而能否改善OS 尚存爭議。不過沙利度胺導致的周圍神經炎發生率較高，限制了其長期應用。兩項前瞻性隨機雙盲對照研究顯示來那度胺單藥維持可在有限的毒副反應下顯著延長TTP［16－17］，體現出了良好的耐受性，對于存在周圍神經炎的老年患者可以選擇。還有一項專門針對老年MM 患者的隨機對照試驗顯示硼替佐米用于維持治療可顯著提高CR 率及延長PFS［18］，同時周圍神經炎發生率要低于沙利度胺。因而認為硼替佐米單藥或聯合治療也是一種適用于老年患者的維持治療策略。

5 并發癥的治療

MM 常見的并發癥有骨病、腎功能不全、貧血、高鈣血癥、感染等。尤其是骨髓瘤骨病和腎功能不全，在老年MM 患者中發生率更高，嚴重影響老年患者的生存質量，因而應當重視老年MM 患者并發癥的治療。

5.1 骨髓瘤骨病 老年MM 患者本身可能合并不同程度的骨質疏松，因此骨痛及病理性骨折的發生率更高，嚴重影響生存質量。應用雙膦酸鹽治療MM 患者骨病可明顯緩解骨痛及預防病理性骨折的發生［19］。近年來多項研究發現雙膦酸鹽制劑還具有抗骨髓瘤作用［20－21］，因此目前NCCN 指南推薦所有骨髓瘤患者都應使用雙膦酸鹽。年齡及腎功能不全并非雙膦酸鹽使用禁忌證，應根據肌酐清除率調整劑量，并嚴密監測腎功能及下頜骨壞死情況。

5.2 腎功能不全 老年MM 患者由于自身腎臟功能減退，加之可能伴有影響腎功能的相關合并癥，且長期接受化療藥物、雙膦酸鹽等治療，更容易繼發腎功能不全。因此，對于老年MM 患者應重視腎功能的監測［22］。

5.3 其他輔助治療 新藥聯合化療方案導致老年患者中并發癥的發生率較高，導致治療的中斷影響療效，如硼替佐米使老年患者帶狀皰疹發生率增加，而沙利度胺和來那度胺容易導致老年患者發生靜脈栓塞等。因而需強調并發癥的預防，如使用硼替佐米時常規使用阿昔洛韋等抗病毒藥物;使用沙利度胺及來那度胺時常規使用抗凝藥物等。關于MM 其他并發癥如貧血、高鈣血癥及感染的處理，老年MM 患者較其他患者無特殊性，強調個體化治療，盡可能提高其生存質量。

隨著新藥的出現和治療的進步，目前老年MM 患者有多種治療方案可供選擇。對于老年MM 患者而言，強調治療前評估患者狀態，進行危險因素分層，是選擇治療方案和藥物治療劑量的主要因素和步驟。對于老年“體格狀態良好患者”應采用常規足劑量的化療，以及可以接受減低劑量的自體干細胞移植術。而對體弱的極老年患者或并發肺、心、肝、腎功能不全的患者(“體格狀態不佳患者”)以及老年“虛弱患者”，應及時下調藥物治療劑量。此外應強調輔助治療以提高生存質量。

［1］ Palumbo A，Anderson K. Multiple myeloma［J］. N Engl J Med，2011，364 (11):1046－1060.

［2］ Siegel R，Ward E，Brawley O，et al. Cancer statistics，2011:The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths ［J］. CA Cancer J Clin，2011，61(4):212－236.

［3］ Ludwig H，Avet－Loiseau H，Bladé J，et al. European perspective on multiple myeloma treatment strategies:update following recent congresses［J］. Oncologist，2012，17(5):592－606.

［4］ Palumbo A，Bringhen S，Ludwig H，et al. Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability:a report of the European Myeloma Network (EMN)［J］. Blood，2011，118 (17):4519－4529.

［5］ San－Miguel J，Harousseau JL，Joshua D，et al. Individualizing treatment of patients with myeloma in the era of novel agents［J］. J Clin Oncol，2008，26(16):2761－2766.

［6］ Fayers PM，Palumbo A，Hulin C，et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma:meta－analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials［J］. Blood，2011，118(5):1239－1247.

［7］ Morgan GJ，Davies FE，Gregory WM，et al. Cyclophosphamide，thalidomide， anddexamethasone(CTD)as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for auto－logous transplantation ［J］.Blood，2011，118(5):1231－1238.

［8］ Mateos MV，Richardson PG，Schlag R，et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma:updated follow－up and impact of subsequent therapy in the phase ⅢVISTA trial［J］. J Clin Oncol，2010，28(13):2259－2266.

［9］ Palumbo A，Bringhen S，Rossi D，et al. Bortezomib－melphalan－prednisonethalidomide followed by maintenance with bortezomib－thalidomide compared with bortezomib－melphalan－prednisone for initial treatment of multiple myeloma:a randomized controlled trial［J］. J Clin Oncol，2010，28(34):5101－5109.

［10］ Reeder CB，Reece DE，Kukreti V，et al. Once－ versus twice－weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma［J］. Blood，2010，115(16):3416－3417.

［11］Rajkumar SV，Jacobus S，Callander NS，et al. Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low－dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open－label randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol，2010，11(1):29－37.

［12］ Palumbo A，Hajek R，Delforge M，et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma［J］. N Engl J Med，2012，366(19):1759－1769.

［13］Facon T，Mary JY，Hulin C，et al.Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced－intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99－06):a randomized trial［J］. Lancet，2007，370(9594):1209－1218.

［14］Palumbo A，Gay F，Falco P，et al.Bortezomib as induction before autologous transplantation，followed by lenalidomide as consolidation－maintenance in untreated multiple myeloma patients［J］. J Clin Oncol，2010，28(5):800－807.

［15］ Ludwig H，Adam Z，Tóthová E，et al. Thalidomide maintenance treatment increases progression－free but not overall survival in elderly patients with myeloma［J］. Haematologica，2010，95(9):1548－1554.

［16］ McCarthy PL，Owzar K，Hofmeister CC，et al. Lenalidomide after stemcell transplantation for multiple myeloma［J］. N Engl J Med，2012，366(19):1770－1781.

［17］ Attal M，Lauwers－Cances V，Marit G，et al. Lenalidomide maintenance after stem－cell transplantation for multiple myeloma［J］. N Engl J Med，2012，366(19):1782－1791.

［18］Mateos MV， Oriol A， Martínez－López J，et al. Maintenance therapy with bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial［J］.Blood，2012，120(13):2581－2588.

［19］ Berenson JR，Lichtenstein A，Porter L，et al. Long－term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events，Myeloma Aredia Study Group［J］. J Clin Oncol，1998，16(2):593－602.

［20］Corso A，Ferretti E，Lazzarino M，et al. Zoledronic acid exerts its antitumor effect in multiple myeloma interfering with the bone marrow microenvironment［J］. Hematology，2005，10(3):215－224.

［21］Guenther A，Gordon S，Tiemann M，et al. The bisphosphonate zoledronic acid has antimyeloma activity in vivo by inhibition of protein prenylation［J］. Int J Cancer，2010，126(1):239－246.

［22］Gaballa MR，Laubach JP，Schlossman RL. Management of myelomaassociated renal dysfunction in the era of novel therapies［J］. Expert Rev Hematol，2012，5(1):51－66.