普瑞巴林治療老年帶狀皰疹后神經痛3 例并文獻分析

趙克洪 譚暢 李揚

帶狀皰疹后神經痛(post herpetic neuralgia，PHN)是一種臨床常見的神經病理性疼痛，其疼痛嚴重影響病人的生活質量。有統計顯示隨著年齡的增長，帶狀皰疹患者發生PHN 比例增高，≥50歲PHN 發生比例達25% ～ 50%，≥70歲老年患者中 PHN 發生比例＞75%［1-2］。PHN 目前臨床沒有滿意的治療方法。普瑞巴林(pregabalin)是2004年12 月經美國FDA 批準上市的藥物，目前已在歐洲、加拿大、墨西哥及美國等40多個國家獲準應用于神經性疼痛治療。普瑞巴林于2010 年7 月經我國藥品食品監督局批準上市，用于治療PHN。本文報道3 例老年患者在PHN 中使用普瑞巴林的療效反應，并對相關文獻進行了分析。

1 臨床資料

例1，男，83 歲，左側下胸壁及背部疼痛伴皰疹1 周入院，診斷:帶狀皰疹。帶狀皰疹治愈后神經痛持續存在，自覺疼痛陣發加劇，呈刀割樣痛，有時電擊樣痛，伴焦慮、睡眠困難。入院當日開始鎮痛用藥，口服西樂葆(塞來昔布)，間斷加用雙氯芬酸鈉栓直腸用藥，因止痛效果不明顯，3 d 后改口服普瑞巴林150 mg/d，服藥1 周后疼痛癥狀未減輕，劑量增加到300 mg/d，疼痛程度有所減輕，伴隨口干癥狀出現，無其他不適，其間還間斷加用雙氯芬酸鈉栓直腸用藥鎮痛，繼續使用1 周，普瑞巴林劑量增加到600 mg/d，局部疼痛逐漸緩解，口干癥狀未見加重，同時焦慮、睡眠質量改善，該劑量維持1 周，患者出現雙下肢乏力、步態不穩、行走困難，減量至300 mg/d，疼痛程度略有加重，呈間斷發作，下肢乏力等癥狀減輕，繼續使用，疼痛無進一步加重，維持1 周，逐漸減量，下肢共濟失調緩解，服藥10 周，疼痛緩解停藥。

例2，男，87 歲，住院期間出現右側臀部疼痛，持續3 d，伴發局部皮膚皰疹，診斷:帶狀皰疹。帶狀皰疹治愈后，局部神經痛未緩解，并有加重，疼痛呈燒灼樣痛，有時閃電樣痛，無法忍受，伴情緒低落、抑郁、睡眠障礙。局部理療，口服布洛芬、卡馬西平，疼痛程度改善不明顯，間斷加用雙氯芬栓鈉栓直腸用藥鎮痛，因患者出現精神癥狀停用卡馬西平。1月后改用普瑞巴林150 mg/d 起始，鎮痛作用不明顯，逐漸加量至300 mg/d，疼痛明顯減輕，伴隨癥狀好轉，間斷有疼痛加重時，普瑞巴林未增加劑量，間斷加用阿片類藥鎮痛，2 月后普瑞巴林改為間斷使用，4 月后PHN 癥狀完全消失，停藥。普瑞巴林使用期間，患者無不適癥狀發生。

例3，男，82 歲，2 年前因右側頭頂及枕部疼痛2 d 伴局部皰疹1 d 就診，診斷:帶狀皰疹。皰疹治愈后局部疼痛陣發加重，呈針刺樣痛，有時呈跳痛，伴睡眠困難及焦慮，診斷:PHN。在其后1 年時間里，用過非甾體類抗炎藥、卡馬西平、加巴噴丁、阿米替林等藥物鎮痛治療，疼痛程度可減輕，不能完全緩解。病后1 年余改用普瑞巴林，150 mg/d 起始，逐漸加量至300 mg/d，該劑量服藥1 周后疼痛基本緩解，同時伴發雙下肢乏力，站立不穩，不能行走而終止用藥。停藥后雙下肢乏力等癥狀可自行緩解，頭痛改用其他止痛藥鎮痛。以后間隔1 ～3 月，再次使用同等劑量普瑞巴林300 mg/d，頭痛可緩解，用藥1 周，再次出現雙下肢乏力，站立不穩，不能行走而終止用藥，停藥后下肢乏力等癥狀仍可自行緩解。反復多次使用，均可緩解頭痛，同時伴隨雙下肢乏力、站立不穩，不能行走癥狀出現，停藥后頭痛癥狀復發。

3 例患者疼痛程度評分采用數字分級法(numeric rating scale，NRS)計算疼痛的強度［3］，用0 ～10 分描述疼痛的強度，0 分為無疼痛，10 分為最劇熱的疼痛，3例未用止痛藥前疼痛強度10 分。止痛治療后疼痛的強度評分見表1。

表1 止痛治療后疼痛程度評分(分)

2 討論

2.1 本組病例在給予普瑞巴林不同劑量遞增治療后，鎮痛療效顯示:150 mg/d初始使用，3 例病人疼痛評分均有降低，與患者疼痛基礎值比，疼痛評分降低＜5分，與之前所用止痛藥物相比無更強鎮痛作用;劑量增加到300 mg/d 后，2 例病人疼痛評分下降＞5 分，患者疼痛明顯減輕，并逐漸緩解;1 例病人疼痛評分下降＜5 分，癥狀改善不明顯，此例病人普瑞巴林劑量增加到600 mg/d 后，疼痛評分下降＞5 分，疼痛逐漸緩解。

有臨床觀察研究顯示，在PHN 治療中，普瑞巴林與安慰劑比，有明顯的鎮痛作用，且療效成劑量依賴性，提示普瑞巴林有與劑量成比例的鎮痛作用［4-6］。本組病例鎮痛療效也顯示隨著普瑞巴林劑量遞增其鎮痛作用增強。同時我們還注意到2 例病人在帶狀皰疹發病后1 月內開始用普瑞巴林鎮痛，2 ～4 月后PHN 癥狀消失，可完全停藥。1 例病人在帶狀皰疹發病后1 年開始用普瑞巴林鎮痛治療，其藥物可控制頭痛，停藥頭痛會復發?？紤]這可能與普瑞巴林在PHN 早期和晚期使用時間上有關，因病例數少，我們還需在今后的臨床研究中進一步觀察分析。

2.2 本組3 例病人普瑞巴林劑量均從150 mg/d 起始，我們觀察到150 mg/d 在初始使用時，較之前所用止痛藥物相比無更強鎮痛作用，這可能與3 例病人PHN 嚴重程度有關;而此劑量在后續的藥物減量維持階段使用可發揮良好的作用，考慮與普瑞巴林改善了中樞神經系統電壓依賴性鈣通道失衡狀態有關。普瑞巴林是神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的一種類似物，對GABA 受體無藥理活性，其作用機制有實驗研究顯示普瑞巴林可與中樞神經系統電壓依賴性鈣通道上的一種亞基α2-δ 蛋白結合，減少鈣離子過度內流，達到減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P 物質等興奮性神經遞質的釋放，使過度活化的鈣通道恢復正常，從而有效控制神經性疼痛和痛覺超敏現象［7-8］。

2.3 普瑞巴林用于焦慮障礙治療的幾項臨床研究證明，與安慰劑比較，普瑞巴林有顯著的抗焦慮治療作用，與勞拉西泮抗焦慮作用相當，與阿普唑侖比較，抗焦慮作用更強［9-10］。Hindmarch 等［11］在對健康志愿者研究中發現普瑞巴林可延長慢波睡眠的時間。一項多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗也提示普瑞巴林可有效改善睡眠障礙和健康相關生活質量［12］。這表明普瑞巴林在鎮痛作用同時可以用于改善疼痛伴隨的焦慮、抑郁癥狀和睡眠障礙。本組病例在用普瑞巴林鎮痛的同時，其伴隨癥狀焦慮、抑郁、睡眠障礙也隨之減輕或緩解。治療結果與上述臨床研究結果一致。

2.4 相關臨床研究提示老年人使用普瑞巴林不良反應最常見為:頭暈、嗜睡、周圍水腫、口干、無力、體質量增加及感染［13］。觀察發現本組3 例病人不良反應相對較少，口干1 例，下肢共濟失調2例，其中共濟失調不能耐受。2 例病人下肢共濟失調分別在普瑞巴林劑量增至300 mg/d 和600 mg/d 時出現，影響等劑量藥物繼續使用，提示不良反應隨藥物劑量增加而加重，且藥物的耐受劑量因人而易，共濟失調在停藥或減量后可自行緩解。

對于PHN，注意權衡普瑞巴林鎮痛治療劑量與不良反應嚴重程度之間的關系，普瑞巴林在老年患者中也是一個可以選擇的有效鎮痛藥物。

［1］ Johnson RW，Dworkin RH. Treatment of herpes zoster and postherpetic neuralgia ［J］. BMJ，2003，326(7329):748-750.

［2］ Johnson RW，Bouhassria D，Kassianos G，et al. The impact of herpes zoster and postherpetic neuralgia on qualityof-life［J］. BMC Med，2010，8:37-50.

［3］ McCaffery M. Using the 0-to-10 pain rating scale［J］. Am J Nurs，2001，101(10):81-82.

［4］ van Seventer R，Feister HA，Young JP Jr，et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia:a 13-week，randomized trial［J］. Curr Med Res Opin，2006，22(2):375-384.

［5］ Stacey BR，Barrett JA，Whalen E，et al. Pregabalin for postherpetic neuralgia:placebo-controlled trial of fixed and flexible dosing regimens on allodynia and time to onset of pain relief［J］. J Pain，2008，9 (11 ):1006-1017.

［6］ Dworkin RH，Corbin AE，Young JP Jr，et al. Pregabalin for the treatment of post-herpetic neuralgia:a randomized，placebo-controlled trial［J］.Neurology， 2003， 60 (8 ):1274-1283.

［7］ Fink K，Dooley DJ，Meder WP，et al.Inhibition of neuronal Ca2+influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex［J］. Neuropharmacology，2002，42(2):229-236.

［8］ Fehrenbacher JC，Taylor CP，Vasko MR. Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinal tissues only ofter inflammation or activation of protein kianse C［J］. Pain，2003，105(1/2):133-141.

［9］ Pande AC，crockatt JG，Feltner DE，et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder:a placebo-controlled trial［J］. Am J Psychiatry，2003，160(3):533-540.

［10］Feltner DE，Crockatt JG，Duboasky SJ，et al. A randomized，doubleblind，placebo-controlled，fixed-dose，multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder［J］. J Clin Psychopharmacol，2003，23(3):240-249.

［11］ Hindmarch I，Trick L，Riduot F. A double-blind，placebo-and positive-internal-controlled(alprazolam)investigation of the cognitive and psychomotor profile of pregabalin in healthy volunteers［J］. Psychopharmacology(Berl)，2005，183(2):133-143.

［12］ Sahatowski R，Gulvez R，Cherry DA，et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia:Results of a randomised，placebo-controlled clinical trial［J］.Pain，2004，109(1/2):26-35.

［13］Stahl SM. Psychopharmacology of anticonvulsants:do all anticonvulsants have the same mechanism of action?［J］. J Clin Psychiatry，2004，65(2):149-150.