合成苯并惡唑類衍生物的一種有效的電化學方法

劉雪瑩

（山東省菏澤醫學專科學校，山東 菏澤 274000）

作為雜原子系統，苯并惡唑及其衍生物在許多具有生物活性的天然產物和藥類化合物中都是重要的結構基元。這些化合物作為細胞毒素劑、組織蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑、選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體拮抗劑、抗癌劑、食欲肽-1受體拮抗劑使用。它們也被發現用作除草劑和熒光增白劑燃料。由于這些化合物作為藥物制劑的重要性，所以人們花了大量精力合成苯并惡唑衍生物。已經使用的一些常用的方法包括：（a）2-鹵-Na環苯胺金屬催化環化，（b）用羧酸衍生物耦合2-氨基酚，并用強酸或微波進行催化。（c）氧化環化 2-氨基酚和醛衍生得到的酚醛樹脂席夫堿。本研究在芐胺衍生物存在的情況下，電化學氧化3，5-雙叔丁基鄰苯二酚。該方法代表了一種溫和的一步電化學方法，在綠色環保的條件下，存在芐胺衍生物時，通過電化學氧化3，5-雙叔丁基鄰苯二酚，合成具有抗菌活性的高產量、高純度的苯并惡唑衍生物。碳極上也使用一種環保的方法，隔膜電解槽中未使用有毒試劑和溶劑。這種溫和的液相反應擴大了適用于小分子的液相化學的范圍。

1 實驗部分

控制電勢法。含0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚和0.25 mmol

芐胺衍生物的（70mL）水（磷酸鹽緩沖液， c = 0.1 M， pH = 7.5）/乙醇 （70/30 v/v）混合物在隔膜電解槽中0.25 V 對比Ag/AgCl進行電解。當電流衰減變為超過95%時電解作用終止。沉淀的固體通過過濾得到收集，并用水進行多次洗滌。粗產品接著在甲醇（或正己烷）中重結晶。在6c的情況下，使用薄層色譜（丙醇/正己烷 1:8）分離產品。干燥后，產品通過IR， 1H NMR， 13C NMR和 MS進行表征。本研究中，在電解介質中，乙醇作為共溶劑對3，5-雙叔丁基鄰苯二酚進行溶解。

恒電流法。含0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚和0.25 mmol

芐胺衍生物的（70mL）水（磷酸鹽緩沖液， c = 0.1 M， pH = 7.5）/乙醇 （70/30 v/v）混合物在隔膜電解槽中進行電解。電解槽裝備有25℃的碳陽極（四個棒條體集合， 50 cm2）和大鉑片陰極，恒定電流密度為0.2 mA/cm2。使用的指數曲線和關聯式測得通過的電流數量。其它步驟與控制電勢法中所述相同。

2 結果及討論

含有0.2 M磷酸鹽緩沖液（pH 7.5）的水/乙醇溶液（70:30 v:v）中的0.1 mM 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚溶液的循環伏安曲線如圖1曲線a。如圖所示，得到了陽極峰（A1）和相應的陰極峰（C1），相當于1轉化為鄰醌1ox，在類似可逆的雙電子過程中，反之亦然。在這些條件下，特別是在電勢重復循環利用時，峰值電流比（IpC1/IpA1）幾乎一致，這可被當做鄰醌1ox穩定的標準。換言之，任何副反應都太慢，以致不能在循環伏安法的時間標度上被觀察到。4-甲級芐胺（2b）作為親核試劑存在時，1被氧化，我們對此過程進行了詳細研究。曲線b顯示了4-甲級芐胺（2b）存在時3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的循環伏安圖。可以看出，陰極峰C1下降了。電化學過程后發生了化學反應，這可通過反向掃描中峰C1的電流下降得以證實。這也可以表示，電極表面形成的鄰醌1ox被2b進行的化學反應所消耗了。

峰C1的電流強烈依賴于電勢掃描速率。在較低的掃描速率時，峰值電流比（IpC1/IpA1）小于1，當掃描速率升高時，該值增大。當2b比3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）濃度比下降時，能觀察到相似的情況。

V Ag/AgCl時，在含磷酸鹽緩沖液（c= 0.1 M和pH= 7.5）、0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）、0.25 mmol 4-甲基芐胺（2b）的水/乙醇溶液中進行控制電勢庫倫法。使用線性掃描伏安法對電解作用進行檢測。

觀察到了下列變化：a） A1陽極峰值電流下降和b）在少量正電勢時陽極峰值電流A2出現。當電荷消耗量為2.2 e-每個1的分子時，陽極峰A1消失。此外，電荷消耗量為每個1的分子時，所有的陽極峰（A1 和A2）都消失了。

在控制電位庫侖法0.2 V 對Ag/AgCl中，存在0.25 mmol 4-甲基芐胺（2b）時，0.25 mmol 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的線性掃描伏安圖。消耗量（a） 0， （b）10， （c） 20， （d） 30， （e） 40 和（f）50 C。

連同最終產品的光譜數據，循環伏安法和控制電位庫侖法的診斷標準顯示，存在芐胺2a-2e 時，電化學氧化3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的反應機制為ECCE，電子轉移+化學反應（形成亞胺）+化學反應（環化作用）+電子轉移。根據該圖表，鄰醌1ox形成后，伴隨著芐胺2在1ox親電子最強的羰基上發生縮合反應， 生成中間體亞胺3（亞胺形成）。中間體3轉化為席夫堿4。下一個步驟中，通過環化作用的席夫堿4轉化為苯并惡唑啉5，產生相應的苯并惡唑6為最終產物。

席夫堿4中，亞胺的作用可能被過量的胺進一步影響，形成仲胺（PhCH2NHCH2Ph）。但在我們的實驗條件下，席夫堿4經歷了環化反應，產生苯并惡唑啉5。通過席夫堿4原位形成的5個主要鄰位和對位取代的芐胺衍生物（6a–6e）產量較高。為了得到更多數據，我們研究了二級芐胺N-甲基和N-芐基-芐胺存在時，3，5-雙叔丁基鄰苯二酚（1）的電化學氧化。

3 恒電流研究

電化學合成產物的適用范圍通過恒電流電解作用得以改善。在如上所述的相同條件下進行恒定電流合成。為了得到高產量的產品，需要優化一些影響電合成的因素。在合成有機或無機化合物的電化學參數之中，電流密度是影響產量和純度的最重要的因素之一。該因素也對電極表面的主導反應起了重要決定作用。因此，該研究中，電流密度變化范圍從0.1 到 1 mA/cm2，而其它的參數（溫度 = 298 K，消耗電荷 = 100 C，電極表面; 50 cm2， 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚; 0.25 mmol 和 4- 45甲基芐胺 （6b）; 0.25 mmol）保持不變。圖5顯示了電流密度對6b產量的影響。可以看到，產品的最高產量在電流密度（0.2 mA/cm2） 較低時得到。較高的電流密度造成副反應增多，如水發生氧化作用和次級反應，引起產品產量降低。

為了得到恒電流的更多數據，我們在一個隔膜電解槽的含有0.25 mmol 1和0.25 mmol 2b的水溶液中進行了直流庫侖法，恒定電流密度較低（0.2 mA/cm2）。電解過程通過循環伏安法進行檢測。結果顯示，陽極峰A1的電量與電量分析的增加成一定比例，隨其增加而下降。

此外，我們也檢測了不同電量密度的電流效率。在本研究中，電量密度從0.25 變化至 5 mA/cm2，而其它參數（溫度 = 298 K， 消耗電荷 = 100 C，電極表面; 50 cm2， 3，5-雙叔丁基鄰苯二酚;0.25 mmol 和 4- 45 甲基芐胺 （6b）; 0.25 mmol）保持不變。結果顯示，隨著電流密度上升，電量效率下降。增加的電量密度會使副反應增多，如水發生氧化作用和次級反應，引起電流效率降低。

結論

目前合成2-芳基苯并惡唑的方法相對傳統方法來說有一些優勢。（a）該方法實際操作方便，能在大氣壓下進行反應。（b） 既不需要催化劑，又不需要有機/無機氧化劑，并且反應能在綠色溫和條件下進行。（c）可在原位形成席夫堿，因此不需要提前準備席夫堿。實驗室正擴大該電化學系統，以期將其用于制備其它有用的雜環化合物。最后，雖然實驗規模相對較小，但若使用較大的隔膜電解槽或連續運行多個隔膜電解槽，來制造大量產品幾乎沒有多大困難。

[1]合成苯并惡唑類衍生物的合成及生物活性研究[J].貴州大學，2008.