腎移植術后侵襲性肺曲霉感染15例臨床診治

劉仰東 張愛民 李香鐵 郝俊文 閔勇正 宋華 張立卿

腎移植術后受者易發生感染，侵襲性肺曲霉(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)感染發生率雖然較低，但具有較高的致死率;此外，腎移植術前及術后的各種侵襲性操作以及廣譜抗生素的大量應用，增加了腎移植受者發生 IPA感染的風險［1-3］。本文回顧性分析濟南軍區總醫院泌尿外科2008年7月至2013年5月腎移植術后IPA感染15例受者的臨床資料，探討腎移植術后IPA感染的診療方法。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

15例腎移植術后IPA感染受者均為首次腎移植，其中男性8例、女性7例，平均年齡(39.2±2.3)歲(20～60歲);11例為尸體腎移植、4例為親屬活體腎移植。均在腎移植術后半年內發生IPA感染，發病時肝、腎功能均正常。腎移植術后IPA檢出時間中位數為101 d(16～183 d)。發生IPA感染前，6例受者使用環孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯免疫抑制方案，環孢素血藥濃度谷值維持在136～210 ng/mL;9例受者使用他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯免疫抑制方案，他克莫司血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL。其中13例受者術前和(或)術后使用抗淋巴細胞抗體誘導治療:8例受者術前和術后第14天分別使用重組抗CD25人源化單克隆抗體50 mg;5例受者術前和術后第4天分別使用巴利昔單抗20 mg。共有7例受者發生不同程度的排斥反應，5例經大劑量激素沖擊治療后逆轉，1例受者術后第4天開始使用兔抗人T淋巴細胞免疫球蛋白5 d后逐漸逆轉，1例受者術后第7天因發生排斥反應連續使用抗淋巴細胞球蛋白7 d后逆轉。10例受者發生IPA感染前2個月內使用過廣譜抗菌藥物10～14 d。

1.2 診斷

參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)》［4］，本研究中 IPA感染確診標準為血培養陽性，并且CT(或胸片)提示有肺部感染或有呼吸道感染癥狀、體征(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、聽診聞及干濕啰音等);臨床診斷標準為:有呼吸道感染癥狀、體征，微生物學證據如痰培養陽性、半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗陽性(＞0.8 ng/mL)，影像學證據(肺部CT或胸片)。肺部CT檢查可見IPA感染最典型的早期表現為胸膜下出現高密度的結節實變影，數天后病灶周圍出現暈輪征;10～15 d后肺實變區液化、壞死，同時出現空腔陰影或新月征。13例受者就診時主要表現為發熱，經抗生素治療后體溫持續不降反而升高;2例以干咳為主要表現，隨后出現體溫上升。所有受者入院后均明顯咳嗽、咯痰，2例并發胸腔積液，1例出現大咯血。15例受者入院后均立即行肺部CT檢查及GM試驗，并進行血液、痰培養。IPA檢出情況如下:CT呈典型表現4例、GM試驗陽性9例、血培養陽性3例、痰培養陽性5例。合并CMV或細菌感染9例，合并假絲酵母菌屬感染2例，單純性IPA感染4例。3例受者血培養陽性，屬IPA感染確診病例;12例為臨床診斷病例。

1.3 治療方法

參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)》［4］，對IPA感染確診病例進行靶向治療;對臨床診斷病例進行經驗性治療。3例確診病例藥敏試驗結果提示對伏立康唑敏感，給予伏立康唑注射液抗真菌治療。10例臨床診斷病例給予伏立康唑注射液抗真菌治療，其中2例合并或序貫給予米卡芬凈;另2例臨床診斷病例給予伊曲康唑注射液治療。治療持續5～13周。合并CMV感染者給予纈更昔洛韋口服治療，合并細菌感染者根據藥敏試驗結果選擇高敏的抗菌藥物。體溫恢復正常、肺部CT提示炎癥消退、病原學檢查持續陰性、連續2周復查GM試驗陰性，考慮抗真菌治療療程足夠。體溫恢復正常后1～2周，胸片示病變吸收、雙肺清晰后，逐漸加用免疫抑制劑。

2 結果

7例受者在治療過程中出現Ⅱ型呼吸衰竭，使用無創或氣管插管呼吸機輔助呼吸。使用伏立康唑治療的13例IPA感染受者，3例出現一過性視覺障礙。使用伊曲康唑治療的2例受者均出現輕、中度肝功異常，停藥后恢復。15例受者最終有9例治愈、6例死亡。死亡受者均合并病毒和(或)細菌感染，其中1例重度全血細胞減少、2例肝功能衰竭、4例呼吸循環衰竭。

3 討論

IPA感染具有較高的病死率，一般為85% ～95%［5-7］。曲霉通過孢子形式粘附于患者的肺上皮組織，并迅速繁殖、擴增，導致組織壞死、液化并形成空洞，嚴重者可侵犯血管，導致血栓形成和出血性肺梗塞，最終導致患者死亡［8-9］。腎移植受者屬于IPA感染的易感人群，抗排斥反應治療以及長期使用抗生素是腎移植受者術后發生IPA感染的危險因素［10-11］。此外，CMV感染本身可導致機體的免疫力下降，亦能導致并發真菌二重感染;合并CMV感染不利于腎移植術后IPA感染受者的治療［12］。

IPA感染發病初期，患者往往沒有明顯的臨床表現，早期診斷較為困難。而IPA感染晚期雖然臨床表現明顯，但已經錯過最佳藥物治療時期，治療效果往往較差。因此，早期診斷、早期治療對改善IPA感染患者預后、提高治愈率、降低死亡率具有重要意義。

腎移植受者術后在使用廣譜抗菌藥物過程中，如果出現體溫逐漸升高或在下降過程中再次升高、白細胞正?；蜉p度增高、血小板下降、曾因排斥反應使用大劑量糖皮質激素沖擊治療、中性粒細胞減少或缺乏、發熱但抗菌藥物治療無效，均應高度懷疑IPA感染，需及早進行相關檢查。肺部CT檢查是目前常用的影像學檢查項目，肺曲霉病CT典型表現為孤立性、微結節樣病灶，一般位于雙肺外周，胸膜下多見，結節周圍有圓形低密度帶，即暈輪征;后期病灶增大，部分出現新月征或偏心的鐮刀狀空泡征［13］。目前早期IPA感染暈輪征較少見，本研究中僅有2例受者因肺部CT檢查發現暈輪征而給予早期診治。

血液、痰培養是目前診斷IPA感染的重要手段，但臨床實踐證明這兩種檢測方法靈敏度較低。組織活檢是臨床上確診IPA感染的金標準，但因屬于有創性檢查，患者接受程度較低。值得注意的是，從皮膚表面、呼吸道分泌物、糞便及尿液中分離出曲霉并不能確診感染，但可以作為提示高危患者曲霉感染的線索。GM試驗是近年來發展應用的一種診斷早期曲霉屬感染的血清學抗原檢測方法，有研究證明其靈敏度和特異度分別為73.2%和81.7%，且IPA檢出時間早于血液和痰培養，因此在IPA感染的診斷中有著較為可靠的作用［14］。本研究中有2例受者在出現發熱等表現前，GM試驗即為陽性。由于GM在血液中存留時間較短，因此建議高危患者每周檢查1次，若GM試驗持續陰性，則表明IPA感染的可能性較小。同時可以結合CT檢查、血液培養、痰培養等結果綜合分析判斷。

目前，最常見的侵襲性真菌感染的條件致病菌為假絲酵母菌屬，其次為曲霉屬［15］，針對病原體種類選擇有效的抗真菌藥物進行早期治療，是降低疾病死亡率的重要因素。腎移植受者術后出現發熱、呼吸系統癥狀時，應用廣譜抗菌藥物或聯合抗病毒藥物治療超過3 d效果不明顯時，應考慮真菌感染，加用抗真菌藥物。如果在獲得病原學依據后才開始使用抗真菌藥物，病情大多發展到一定程度，抗真菌效果較差。本研究中，9例治愈者均在發病早期就進行抗真菌治療。本研究主要使用的藥物為伏立康唑，而對病情較重者使用伏立康唑聯合米卡芬凈。伏立康唑屬于三唑類抗真菌藥物，對曲霉有較高的殺滅作用。米卡芬凈可特異性抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，誘導細胞破裂，從而起到殺滅真菌的作用。伊曲康唑具有廣譜抗真菌作用，可抑制真菌細胞膜麥角甾醇的合成，從而發揮抗真菌效應。

綜上所述，雖然早期診斷IPA感染較為困難，但是根據GM試驗、肺部CT檢查等綜合判斷仍有利于早期診治。此外，選擇適當的抗真菌藥物進行治療，亦能起到降低IPA感染患者死亡率的作用。

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