1例老年肺部感染患者的藥學監護

王東曉，左震華，李 莉，朱 曼（. 解放軍總醫院藥品保障中心，北京 0085；. 解放軍總醫院呼吸內科，北京 0085；. 甘肅省中醫院藥學部，甘肅 蘭州 70050）

肺部感染是老年人常見病之一，亦是導致老年人死亡的重要原因之一。老年肺炎具有起病急、病情重、預后差的臨床特點，且老年人的機體免疫功能及呼吸道防御能力日漸衰退，多合并多種基礎疾病、反復住院、使用多種抗生素等，因此，有效的抗感染治療，尤其是合理的經驗性抗生素應用是控制病情、改善預后的關鍵。本文通過介紹臨床藥師對1例老年肺部感染患者開展抗感染治療的藥學監護，總結此類患者的監護要點，以期為同行工作提供參考。

1 病例概況

患者，男性，78歲，主因發熱2 d于2011年9月16日入院。患者于2011年9月14日無明顯誘因出現發熱，體溫最高38.5 ℃，伴反應遲鈍，肢體乏力，吐詞不清，輕微咳嗽，咯白色痰液，無抽搐，無皮疹，遂就診于我院急診，查肺CT示：雙肺間質纖維化；雙肺陳舊性病灶；雙側胸膜增厚，予以鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染、補液等對癥處理，治療期間患者出現寒戰，高熱，體溫最高39.1 ℃，予以對癥治療后為進一步診治收入院。

既往病史：肺結核30余年；2004年行肛瘺修補術；2008年診斷為系統性血管炎，一直口服潑尼松龍片10 mg qd；2010年診斷高血壓，長期口服硝苯地平緩釋片、酒石酸美托洛爾片，血壓控制尚可；2010年7月發現肝功能異常；2011年8月31日- 2011年9月10日于我院風濕科住院治療。對頭孢菌素類、磺胺類藥物過敏，具體藥物及過敏癥狀不詳。否認食物過敏史。

入院查體：T 36 ℃，BP 158/108 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），P 81次·min-1，R 20次·min-1。神志清，精神可。全身皮膚粗黑，無皮疹。鞏膜無黃染。雙肺呼吸音清，雙肺可聞及響亮濕性啰音，無胸膜摩擦音。HR 81次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。

輔助檢查：WBC 10.73×109·L-1，N 0.926。CRP 5.36 mg·dl-1。AST 47.3 U·L-1，ALT 42.3 U·L-1，Scr 92.3 μmol·L-1，BUN 6.14 mmol·L-1。

入院診斷：①發熱待診，肺部感染；②肺間質病變；③系統性血管炎；④高血壓病；⑤前列腺增生；⑥肝功能異常。

2 主要治療經過及藥學監護

患者入院后給予美羅培南聯合莫西沙星抗感染、鹽酸氨溴索注射液祛痰、醋酸潑尼松龍片 （10 mg qd）控制血管炎，同時繼續保肝、降壓等基礎疾病治療。入院第2天（9月17日）體溫38.3 ℃，夜間出現寒戰、高熱，體溫最高39.2 ℃，考慮耐藥陽性球菌感染可能性大，經驗性給予替考拉寧，患者體溫明顯降低，維持在37.2 ～ 37.6 ℃。入院第4天（9月19日）血培養回報陰性，監測血肌酐明顯升高，遂停用替考拉寧，給予注射用夫西地酸鈉繼續抗陽性球菌。入院第6天（9月21日）體溫波動于38 ～ 38.2 ℃，復查PCT降至正常范圍，血常規未見明顯異常，風濕科會診考慮血管炎復發，將醋酸潑尼松龍片調整為甲潑尼龍片8 mg q 8 h，同時給予硫酸羥氯喹片0.1 g bid，體溫降至36.2 ～37.5 ℃。入院第7天（9月22日），患者出現大皰性皮膚反應，相繼停用注射用美羅培南、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，并予對癥處理后逐漸好轉。入院第13天（9月28日）查體，患者雙側鞏膜黃染，停用注射用夫西地酸鈉，繼續保肝藥物治療。此后患者精神好，飲食、睡眠可，無發熱，全身皮膚黏膜黃染逐漸消褪，復查胸片示雙肺間質性肺炎，病情穩定，于住院第32天（10月16日）出院。

2.1 藥學監護點1：初始抗感染治療方案的評價

該患者發熱2 d入院，有咳嗽咳痰癥狀，雙肺可聞及濕性啰音。血常規示WBC、中性粒細胞高，CRP高于正常，入院診斷為肺部感染。考慮該患者為老年人，合并系統性血管炎，院外長期口服激素，既往多次住院、反復應用廣譜抗生素，有銅綠假單胞菌感染危險因素，依據2007年中華醫學會呼吸病學分會《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]，可選用的藥物有：①具有抗假單胞菌活性的β-內酰胺類抗生素（如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南等）聯合靜脈注射大環內酯類，必要時還可同時聯用氨基糖苷類；②具有抗假單胞菌活性的β-內酰胺類抗生素聯合靜脈注射喹諾酮類；③靜脈注射環丙沙星或左旋氧氟沙星聯合氨基糖苷類。該患者入院后給予注射用美羅培南0.5 g 靜滴 q 8 h、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g靜滴qd聯合抗感染治療，初始抗感染治療方案合理。

2.2 藥學監護點2：替考拉寧腎毒性的監測

早期治療對于老年肺部感染患者至關重要，4 ～8 h內開始抗菌藥物治療可顯著降低老年肺炎患者的病死率，縮短其住院時間，且對于病情嚴重的可疑患者，即使肺炎診斷尚不確定，也應在4 h內開始抗菌藥物治療[2-4]。

該患者入院第2天夜間出現寒戰、高熱，體溫達39.2 ℃，PCT（13.43 ng·mL-1）明顯高于正常，分析美羅培南、莫西沙星可覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等CAP常見致病菌，患者已使用莫西沙星4 d、美羅培南2 d，療效欠佳，痰涂片見大量革蘭陽性球菌，考慮患者存在長期口服激素、近期住院治療、合并系統性血管炎、高血壓等多種危險因素，不排除耐藥陽性球菌感染的可能，遂經驗性給予注射用替考拉寧（首次0.4 g 靜滴 qd，此后0.2 g 靜滴qd）治療。

替考拉寧幾乎全部以原型從尿中排出，正常人最終清除半衰期為70 ～ 100 h，腎功能不全者代謝減慢，具有明顯的耳毒性、腎毒性。該患者為78歲老年男性，入院時Scr 92.3 μmol·L-1，依據Cockcroft公式計算其內生肌酐清除率（Ccr）為61.97 mL·min-1，存在輕度腎功能不全，無需調整替考拉寧劑量。但老年患者機體各器官功能衰退，對藥物的處置能力下降，易發生腎損害，故在用藥期間密切監測其腎功能變化。

入院第4天（使用替考拉寧2 d）監測患者Scr 126.6 μmol·L-1，較入院時明顯升高。考慮患者存在輕度腎功能不全，目前體溫明顯降低，維持在37.2 ～37.6 ℃，血WBC、中性粒細胞較前降低，PCT降至正常范圍，血培養陰性，為避免嚴重腎損傷的發生，當日停用替考拉寧，給予注射用夫西地酸鈉 0.5 g 靜滴q 8 h繼續抗陽性球菌。此后復查痰涂片見少量革蘭陽性球菌，監測患者感染控制可，血肌酐維持在80.3 ～98.6 μmol·L-1。

2.3 藥學監護點3：抗生素相關的大皰性皮膚反應

入院第7天，患者體溫正常，右手臂、左下肢及后背出現不規則透亮水皰，考慮患者既往有頭孢菌素類藥物過敏史，不除外藥疹，遂停用注射用美羅培南。次日觀察患者全身水皰加重，進展至前胸、后背，手臂、后背處水皰連接成大皰且有破潰。

該患者的治療藥物中，除院外長期口服藥物外，本次入院主要加用注射用美羅培南、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、注射用夫西地酸鈉抗感染治療，無明顯潛在藥物相互作用。美羅培南及莫西沙星說明書中均提及有致嚴重皮膚反應（中毒性表皮壞死松解癥或Stevens-Johnson綜合征）的可能，有關美羅培南致大皰性皮膚反應的報道[5-6]僅有2例，莫西沙星多致光毒性皮膚損傷[7]，亦可引起大皰性皮膚反應[8-10]，未見夫西地酸鈉致皮膚嚴重過敏反應的報道。分析患者目前感染控制可，病情穩定，停用美羅培南后全身水皰呈加重趨勢，不排除莫西沙星導致嚴重大皰性皮膚反應的可能，遂建議停用莫西沙星，同時考慮患者病床位于窗前，交待患者家屬注意拉閉窗簾遮光。入院第8天停用莫西沙星，并遵皮膚科會診意見給予氯雷他定、維生素B口服，曲安奈德、呋喃西林、爐甘石洗劑外用等對癥處理，患者皮膚水皰未再進展，繼而出現水皰干涸、大面積脫皮，至入院第24天全身換為完好新生皮膚，無感染發生。

該患者給予初始抗感染藥物后仍發熱，之后出現嚴重皮膚過敏反應，存在藥物熱可能。藥物熱是指與用藥有關的發熱反應，為臨床常見的藥源性疾病，其主要特征是發熱不能用其他原因解釋，并且體溫會在停用可疑藥物后消退，其中β-內酰胺類致藥物熱的發生率較高[11-12]。該患者加用替考拉寧后體溫明顯降低，血常規、PCT等感染相關指標亦相應回落，故考慮感染可能性大。此外，該患者既往系統性血管炎，長期口服激素，入院后調整為甲潑尼龍片 8 mg q 8 h，對其大皰性皮膚反應的治療及良好預后起到了重要的有益作用。

2.4 藥學監護點4：抗生素相關的肝損傷

患者既往有肝功能不全病史，入院時肝臟轉氨酶輕度升高（ALT 42.3 U·L-1，AST 47.3 U·L-1），入院后一直給予注射用還原型谷胱甘肽1.2 g 滴斗入 qd、復方甘草酸苷片2片 tid保肝治療。入院第13天，患者雙側鞏膜黃染。急查血生化示：ALT 93.0 U·L-1，AST 47.8 U·L-1、總膽紅素136.6 μmol·L-1、直接膽紅素98.4 μmol·L-1，明顯高于正常范圍。消化科會診建議行胰腺核磁平掃、核磁膽道水成像明確病因，并給予多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg 靜滴 qd保肝治療。

患者使用藥物中，莫西沙星及夫西地酸均具有一定的肝臟毒性。莫西沙星肝損害可表現為膽汁瘀積型或肝細胞-膽汁瘀積混合型，癥狀一般在3 ～ 10 d內出現，也有停藥后5 ～ 30 d發生遲發性肝損傷的個案報道[13]。注射用夫西地酸鈉進入機體后主要經肝臟代謝，幾乎完全由膽汁排泄，可導致胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹痛腹瀉）、可逆性的肝酶升高及黃疸等不良反應[14]。英國的一項對1980 - 1988年145例住院患者的研究[15]表明夫西地酸的黃疸發生率為17%。鑒于該藥的代謝和排泄特性，《中國醫師藥師臨床用藥指南》注意事項中提示：黃疸及肝功能不全者應慎用；用藥前后以及用藥過程中應監測血清膽紅素濃度以及肝功能[16]。故除外患者病情進展，應用莫西沙星及夫西地酸可能與其肝功能損傷相關，莫西沙星停用5 d，患者無發熱，血常規未見明顯異常，無明顯感染征象，因此，建議在完善檢查的同時停用注射用夫西地酸鈉，遂于入院第13天停用注射用夫西地酸鈉。此后行腹部CT示膽囊結石，右腎囊腫，胰腺未見明顯異常。監測患者ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素逐漸降低。

3 討論

感染性疾病的治療效果及預后與抗感染藥物的合理使用密切相關[17]，老年肺部感染存在病原體復雜，混合感染和細菌耐藥率高，起病隱匿，癥狀不典型，病情變化快等特點，常引起嚴重并發癥，甚至導致多器官功能衰竭，及時合理的抗感染治療尤為重要。此外，老年人作為一類特殊群體，其組織臟器老化，肝、腎功能生理性減退，可對藥物的吸收、分布、代謝、排泄產生不同的影響，決定了老年人用藥的特殊性；且老年人常合并多種基礎疾病，需同時使用多種藥物，存在復雜藥物相互作用，不良反應發生率高。本例老年肺部感染患者，在醫生和臨床藥師的密切監護下仍發生腎功能損傷、皮膚過敏反應、肝損傷多個藥物相關不良反應，故對老年肺部感染患者應給予特殊的藥學監護：① 恰當把握治療時機，綜合考慮病原體、患者的病理生理特點以及藥物三方面因素，合理選擇抗菌藥物；② 依據血清肌酐清除率精確評估患者腎功能水平，確定適宜的給藥劑量，實施個體化給藥；③ 在選擇適宜藥物、按正確給藥途徑給予正確藥物劑量的同時，仍應對可預測的潛在藥物不良反應進行嚴密的動態監測，及時發現藥物相關不良反應并給出合理的干預建議；④ 全面了解患者所用藥物的特點，避免發生潛在的不良藥物相互作用。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會. 社區獲得性肺炎診斷和治療指南[J]. 中華結核和呼吸雜志，2006，29（10）：651-655.

[2] Houck PM, Bratzler DW, Nsa W,et al. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia[J]. Arch Intern Med, 2004,164(6): 637-644.

[3] 鄧美玉，張令暉，劉勇謀. 首劑抗生素應用時間對老年重癥肺炎預后的影響[J]. 臨床肺科雜志，2010，15（3）：323-324.

[4] Metersky ML, Sweeney TA, Getzow MB,et al. Antibiotic timing and diagnostic uncertainty in Medicare patients with pneumonia:is it reasonable to expect all patients to receive antibiotics within 4 hours? [J]. Chest, 2006, 130(1): 16-21.

[5] 黃靜，李寶忠，嚴可. 美羅培南致過敏性皮炎1例并文獻分析[J]. 中國藥房，2010，21（24）：2289-2290.

[6] Paquet P, Jacob E, Damas P,et al. Recurrent fatal drug-indduced toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome) after putative betalactam cross-reactivity: case report and scrutiny of antibiotic imputability[J]. crit Care Med, 2002, 30(11): 2580-2583.

[7] 陳曉紅，趙志剛，王慧媛. 122例莫西沙星所致不良反應分析[J]. 中國醫院用藥評價與分析，2009，9（10）：782-783.

[8] Nori S, Nebesio C, Brashear R,et al. Moxifloxacin-associated drug hypersensitivity syndrome with toxic epidermal necrolysis and fulminant hepatic failure[J]. Arch Dermatol, 2004, 140 (12):1537-1538.

[9] Weaver CH, Huddleston HM, Kingsley MM,et al. Moxifloxacininduced drug hypersensitivity syndrome with features of toxic epidermal necrolysis[J]. J Drugs Dermatol, 2009, 8(11): 1031-1033.

[10] Prins JM, Koopmans RP. [Novel side effects of moxifloxacin:making a balanced decision again][J]. Ned Tijdschr Geneeskd,2008, 152(34): 1862-1864.

[11] 蘇長海，王星. 藥物熱概述[J]. 中國藥師，2011，14（3）：422-424.

[12] 王雨萍，馬一平. 可致藥源性發熱的常見藥物概述[J]. 醫學綜述，2010，16（5）：738-739.

[13] 陳晨鐘，史道華. 莫西沙星的嚴重不良反應及其防范[J].中國藥房，2011，22（8）：741-742.

[14] 朱紅燕，唐志剛. 夫西地酸的抗菌藥理與臨床應用[J].交通醫學， 2007， 21（2）：211-212.

[15] Eykyn SJ. Staphylococcal bacteremia and endocarditis and fusicid acid[J]. J Antimicrob Chemother, 1990, 25(Suppl B): 33-38.

[16] 衛生部合理用藥專家委員會. 中國醫師藥師臨床用藥指南[M]. 重慶：重慶出版社，2009：172.

[17] 劉明忠，羅恒，李玉平. 老年人肺部感染藥學監護要點探討[J]. 中國藥房，2012，23（2）：175-178.