藥物臨床試驗記錄文件中常見問題及規范實施辦法探討

汶 柯，白 楠，梁蓓蓓，曹 江，梅和坤，王 睿，王 冬，王 瑾（解放軍總醫院藥物臨床研究中心，北京 100853）

藥物臨床試驗是新藥研發過程中的一個重要階段，其結果是藥品注冊上市的主要依據。為保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者權益并保障其安全，藥物臨床試驗的全過程應嚴格按照《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）進行。按照藥物臨床試驗流程，首先是數據的采集記錄，然后是數據的報告與處理。準確、完整及真實的記錄是GCP的基本要求，也是評價藥物或臨床干預措施安全有效的依據。雖然GCP對記錄文件作了相應規定，然而具體細節怎么做、如何避免問題出現卻沒有具體闡述。藥物臨床試驗記錄文件包括源文件和病例報告表，源文件是臨床試驗數據記錄的第一手資料，是試驗重建和評估所必需的數據源頭，試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規范、真實地記錄于源文件。源文件包括知情同意書、受試者原始醫療文件（如病歷或研究病歷，包括理化檢查報告等）、試驗用藥登記表、嚴重不良事件報告表、受試者鑒認編碼表等[1]。根據筆者長期從事藥物臨床試驗質量控制工作及多次接受藥監部門檢查的經驗，對目前藥物臨床試驗記錄文件中存在的常見問題做一概述，并結合這些問題對符合GCP要求的規范實施辦法進行探討。

1 常見問題及規范實施辦法分析

1.1 知情同意書

知情同意書是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。GCP在第三章“受試者的權益保障”中詳細敘述了知情同意書的重要性。

常見問題：（1）知情同意書缺失（特別是篩選失敗的受試者）；（2）新版本的知情同意書未在倫理備案前就已使用；（3）知情同意書留存副本；（4）知情同意書中受試者和研究者簽字日期不一致；（5）知情同意書代簽，而代簽者未注明與受試者關系；（6）知情同意書填寫漏項：無受試者和（或）研究者聯系電話，或者僅有簽字而無簽字時間；（7）知情同意書的簽署時間在參加臨床試驗之后；（8）獲得知情同意的研究者未得到“獲取知情同意”授權。

符合GCP要求的規范做法：（1）知情同意書應先經過倫理委員會審批后再使用；（2）所有受試者都應在試驗前接受知情同意過程，研究者、受試者雙方簽署知情同意書并注明簽字日期，填寫不可有漏項；（3）簽署知情同意書后，受試者保存副本，研究者保存原件，雙方應妥善保管已簽署的知情同意書，若遺失，研究者應聯系受試者并出具相關書面說明；（4）對于無行為能力、兒童以及有閱讀、書寫障礙的受試者，可由法定監護人代簽知情同意，但是必須注明代簽者與受試者的關系；（5）獲取知情同意的研究者應是研究單位主要研究者授權“獲取知情同意”的研究者，研究生、進修醫生、研究助理無權參與。

1.2 受試者原始醫療文件

GCP第四十八條規定：“病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存。”。受試者病歷是最重要的醫療行為原始記錄，門診受試者由于普通門診病歷的局限性，常需要專門制定符合試驗方案要求的研究病歷[2]。

常見問題：（1）方案規定的某項化驗無法溯源；（2）檢驗報告單與檢驗科存根不一致（包括姓名、性別及檢測時間）；（3）門診病人的門診病歷記錄不全或者沒有研究病歷補充而無法溯源醫療情況；（4）受試者某項化驗值超出方案規定或者正常值范圍，研究者未做出臨床判斷；（5）受試者檢查單記錄結果與原始醫療文件記錄不一致；（6）受試者合并用藥未在原始醫療文件上記錄；（7）對于受試者試驗期間嚴重不良事件（SAE）或死亡原始記錄過于簡短草率；（8）某些化驗單為熱敏紙打印字跡模糊無法辨認。

符合GCP要求的規范做法：（1）研究者應嚴格遵循研究方案入排標準規定，于規定日期進行相關化驗檢查并記錄，保證受試者的安全及試驗數據的真實性和完整性。對于化驗單異常值應做出相應的臨床判斷并在原始文件中標明，若是不良事件應及時記錄并進行追蹤，若不符合試驗規定標準（不符合入排標準、化驗值異常）應與統計部門合理判斷是否剔除；（2）研究者應按照方案規定詳細記錄受試者合并用藥情況，包括合并用藥的藥品名稱、每日用藥劑量、開始和停止的日期、合并用藥的原因、以及非藥物治療的名稱、適應證、開始和停止日期[3]。若受試者合并用藥不屬于方案允許藥物，研究者應與統計部門合理分析該受試者是否剔除；（3）若研究者得知受試者死亡，應跟蹤判斷受試者死亡原因，若為疾病進展死亡，則應在原始醫療文件上詳細記錄疾病進展情況；若非疾病進展死亡，則應在得知后24 h內填寫嚴重不良事件記錄表格上報藥品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會，并判斷其與試驗藥物的關系；（4）門診受試者需要專門制定符合試驗方案要求的研究病歷或者完善記錄門診病歷；（5）對于熱敏紙打印的化驗單應復印保存。

1.3 試驗用藥登記表

試驗用藥品是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑。GCP第十章第五十六條至第六十條對試驗用藥品的管理做了明確的規定。試驗藥品的管理是否規范，會直接影響臨床試驗結果的質量。

常見問題：（1）藥品管理員在接收試驗藥物時未認真核對藥品的相關信息（方案規定批號、劑型、包裝、標簽、數量等），物資交接記錄沒有藥品管理員和申辦方雙方確認簽名；（2）藥品保管（溫度、濕度、避光等條件）相應記錄文件不全；（3）《試驗藥物分發表》缺少隨機號或受試者簽名；（4）受試者使用藥物記錄不詳或不全；（5）藥物回收或銷毀記錄不全，接收數量、使用數量及回收銷毀數量邏輯關系錯誤[4]。

符合GCP要求的規范做法：（1）試驗用藥物的使用記錄應包括數量、裝運、遞送、接受、分配、應用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息；（2）試驗用藥品應有專人管理，藥品管理員應規范發藥并及時記錄，剩余藥品應退回申辦方，申辦方應出具回收/銷毀證明；（3）試驗用藥品應及時記錄保存條件（溫度、濕度等），需要特殊保存的藥物應注明特殊保存條件（如冷鏈運輸藥物需記錄開箱溫度）；（4）接收藥物數量應等于受試者使用數量與回收/銷毀藥物數量之和。若藥物未回收，研究者應出具聲明說明原因。

1.4 嚴重不良事件報告表

嚴重不良事件是指臨床試驗過程中發生需要住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件[2]。GCP第二十六條、第四十條、第四十七條通過對研究者、申辦者、監查員的責任要求闡述了對嚴重不良事件、不良事件的記錄要求。

常見問題：（1）發生嚴重不良事件，研究者得知后未在24 h內上報藥品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會；（2）嚴重不良事件只有首次報告，沒有跟蹤隨訪及總結報告；（3）嚴重不良事件報告表填寫不完整；（4）多中心試驗分中心的嚴重不良事件未在組長單位備案。

符合GCP要求的規范做法：（1）研究者判斷發生嚴重不良事件后，應在獲知后24 h內上報藥品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。Ⅳ期臨床試驗發生的新的SAE還應報告藥品不良反應監測中心；（2）應對發生的嚴重不良事件完整記錄其發生時間、嚴重程度、持續時間、采取的措施和轉歸，并說明判斷嚴重程度的標準，判斷是否與試驗藥物有關；（3）若需要治療則應記錄治療措施、給藥途徑、劑量、治療時間和理由等，并記錄治療結果；（4）應對嚴重不良事件進行跟蹤直至解決，并有相關記錄報告；（5）多中心試驗分中心發生的嚴重不良事件應在組長單位備案。

1.5 受試者鑒認代碼表

GCP第五十條規定：為保護受試者隱私，病例報告表上不應出現受試者姓名。研究者應按受試者的代碼確認其身份并記錄。所以，受試者鑒認代碼表作為識別受試者真實身份的唯一文件應該正確記錄，由研究者妥善保存[2]。但在實際操作過程中，常出現隨意涂改、非原件保存及未歸檔等情況。

1.6 病例報告表

病例報告表是按試驗方案規定設計的一種文件，用以記錄每名受試者在試驗過程中的數據。GCP第四十八條明確規定：病例報告表中的數據來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中；第四十九條規定：臨床試驗中各種實驗室數據均應記錄或將原始報告復印件黏貼在病例報告表上，在正常值范圍內的數據也應具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍內的數據須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位[2]。并通過第二十七條、第四十七條闡述研究者、監察員對病例報告表的記錄要求。

常見問題：（1）病例報告表的化驗單數值謄抄有誤；（2）病例報告表修改未簽字或者修改簽字不規范；（3）化驗單檢查項異常值未在病例報告表上判斷有無臨床意義；（4）病例報告表設置的檢查項單位與化驗單檢查項單位不一致；（5）病例報告表末頁沒有主要研究者簽字確認。

符合GCP要求的規范做法：（1）應該嚴格核對原始記錄與病例報告表的報告數值，保證數據的一致性；（2）病例報告表填寫錯誤，進行任何更正時應保證原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和日期；（3）研究者應根據方案要求對化驗單異常值做出臨床判斷，若為不良事件應及時記錄，根據方案要求應跟蹤至正常或者方案要求正常值；（4）病例報告表檢查項單位設計應與化驗單一致，若不一致則應在方案中說明換算方法并在錄入時換算一致；（5）病例報告表封面應填寫完整而且不應體現受試者姓名，主要研究者需要在病例報告表末頁簽字確認。

2 提高記錄文件質量的體會

GCP第二十四、二十六、二十七條明確規定了研究者在實施藥物臨床試驗時應扮演數據記錄者角色。所以，研究者的依從性是保證臨床研究文件記錄質量的前提條件。然而在臨床試驗實際工作中，研究者的“經驗傾向”、對臨床試驗不夠重視、對試驗方案和相關SOP了解不深等導致研究者的依從性不高[5]，無法準確、及時、規范地記錄臨床試驗數據。GCP第四十五、四十七條明確規定，監察員應該對臨床試驗過程進行監察，確保試驗的記錄與報告的數據準確、完整無誤。但在實際工作中，一些監察員由于沒有醫藥學相關背景、對監察工作不重視、監察的頻率和過程缺乏科學的設計、對現場監察中發現的問題缺乏跟蹤監察的意識和措施、重進度輕質量等原因不能及時監察出記錄文件中的問題[6]。據此，筆者就自身從事質量控制工作經驗談談提高記錄文件質量的幾點體會：

2.1 藥物臨床試驗機構應加強對承接試驗的審查，選擇有專業資質、有能力組建試驗團隊、具有責任心的研究者承擔臨床試驗，對監察員的綜合素質應提前進行考評。藥物臨床試驗實施前要加強研究者和監察員GCP、相關法律法規、臨床試驗操作記錄等SOP、臨床試驗方案的培訓。

2.2 臨床試驗過程中，要加強項目組、專業組和機構辦公室三級質量控制，對臨床試驗數據記錄進行全程監管，做到及時發現、解決問題。

2.3 藥物臨床研究機構建設中可引入國際通行的現場管理組織（SMO）模式，建立完善的質量管理體系，聘請專業協調研究員（CRC）[7]。研究者在醫院工作中，大部分時間從事繁重的醫療工作，而CRC經主要研究者授權后，可協助研究者填寫CRF表、試驗用藥指導及合并用藥記錄，并協助研究者逐級上報嚴重不良事件，整理、完善試驗資料。分擔研究者文件記錄負擔，承擔協調和管理臨床試驗任務[8]。

2.4 臨床試驗的記錄正在逐步信息化，建立藥物臨床試驗信息系統對試驗數據、記錄進行電子化采集，可以及時采集、記錄臨床試驗數據，減少人為因素對信息收集和處理的干擾，保證藥物臨床試驗過程中各項規定的實施過程規范化，便于數據的溯源性檢查，還可對其進行實時監控[9]。

[1] 劉芳，熊寧寧，蔣萌，等. 臨床試驗源文件與源數據的管理[J].南京中醫藥大學學報，2004，20（1）：49-50.

[2] 國家食品藥品監督管理局. 藥物臨床試驗質量管理規范[S].2003.

[3] 趙正慧，胡小雨，楊春梅. 加強藥物臨床試驗病案的規范化管理[J]. 中國病案，2011，12（12）：21-22.

[4] 沈玉紅，張正付，李正奇. 藥物臨床試驗中試驗藥物管理存在的問題與對策[J]. 中國藥房，2011，22（22）：2093-2094.

[5] 許衛華，梁偉雄，王奇，等. 臨床研究者低依從的表現、原因及對策[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2009，20（3）：288-290.

[6] 宋蘋，唐雪春，張勛. 加強過程監查，提高藥物臨床試驗質量[J]. 中國新藥與臨床雜志，2008，27（4）：300-302.

[7] 王天勛，茅益民，宮巖華，等. 在我國藥物臨床試驗機構建設中引入國際通行管理模式[J]. 中國新藥雜志，2012，21（7）：728-731.

[8] 佘彬，陳雁，張瑞明. 臨床研究協調員在藥物臨床試驗過程中的工作職責與經驗[J]. 華西醫學，2012，27（6）：812-814.

[9] 丁倩，曹彩. 我國藥物臨床試驗信息化建設初探[J]. 中國新藥雜志，2012，21（7）：722-727.