抗腫瘤新生血管分子靶向治療現狀與進展的綜述

郭俊良 鄭 巧 雷 馨

中山大學中山醫學院，廣東廣州 442000

腫瘤生長依賴于血管生成的觀點最早見于美國學者Judah Folkman在《新英格蘭醫學雜志》發表的文章。其后Judah Folkman又證實腫瘤生長初期無伴有新血管生成，但腫瘤生長至1～2mm3后，若還要繼續增長的話就必須靠生成新血管來維持。在此基礎上，Folkman等提出抑制腫瘤的生長，防止腫瘤的轉移可通過阻斷腫瘤新血管的生成。康腫瘤新生血管分子靶向治療成為實驗室研究和臨床研究的熱點問題。

1 分子靶向治療概述

分子靶向治療是指以分子生物學為基礎，以腫瘤組織或腫瘤細胞所具有的特異性（或相對特異性）的結構分子為作用靶點，使用某些能與上述靶分子發生特異性結合的藥物抑制腫瘤進展轉移，達到直接治療或導向治療目的的一類腫瘤治療策略[1]。目前國內外研究主要集中于血管內皮生長因子單克隆抗體或受體酪氨酸激酶的小分子抑制物。

2 血管內皮生長因子單克隆抗體用于抗腫瘤新生血管的分子靶向治療

Genentech公司開發的人源抗VEGF單抗Bevacizumab可以直接使血管內皮生長因子封閉，是一種廣譜的抗腫瘤藥物。目前在非小細胞肺癌（NSCLC）晚期、結直腸癌、腎癌、乳腺癌等的治療中較多使用。ECOG4599試驗首次證實了在晚期NSCLC中化療聯合靶向治療的三藥方案優于標準的兩藥方案。試驗共入組878例患者，排除了鱗癌、空洞、腦轉移、咯血的患者，隨機接受PCB方案（卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗15 mg/kg，3周1次）或PC方案治療。結果有效率（RR）分別為27.7%和10%（P＜ 0.01），中位無進展生存期（PFS）分別為6.4和4.5個月（P＜ 0.01），中位總生存期（OS）分別為12.5個月和10.2個月（P＜ 0.01）。亞組分析表明，加用貝伐單抗予女性患者在總生存方面并沒有優勢，但疾病控制時間被延長，改善了緩解率[2]。研究中紫杉醇采用了每周治療（90 mg/m2），貝伐單抗雙周方案（10 mg/kg）。結果聯合組RR明顯提高（28.2%：14.2%，P＜ 0.0001），PFS明顯改善（10.97個月：6.11個月，P＜ 0.001）。[3]

3 受體酪氨酸激酶的小分子抑制物用于抗腫瘤新生血管的分子靶向治療

受體酪氨酸激酶的小分子抑制物目前研究較多的是瓦他拉尼、舒尼替尼、索拉非尼、范得它尼等。瓦他拉尼作用位點為VEGF受體（VEGFR）l及VEGFR2，但對VEGFR3、c-Kit、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）同樣有抑制作用。Motzer等的Ⅲ期臨床試驗結果奠定了舒尼替尼一線治療腎癌的地位，其中750例初治的轉移性腎癌患者隨機接受了舒尼替尼（50 mg/d，4周一個療程，間隔2周）或干擾素α-2a（900 MU/次，每周3次）的治療。Escudier等報道的Ⅲ期臨床驗證了索拉非尼對以往經免疫治療失敗的轉移性腎癌患者的療效[4]。范得它尼是一種小分子VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑，口服給藥，同時在一定程度上可以抑制表皮生長因子受體（EGFR）。臨床前期試驗顯示其對胃癌、肝癌、NSCLC等的增殖、轉移有抑制作用。

4 分子靶向治療存在的問題

抗腫瘤血管靶分子靶向治療初期反應往往不佳，療效隨著治療時間的延長才顯現，而RR等指標反應近期有效性，利用此類指標來衡量這類藥物的療效不完全適用。另外腫瘤體積的變化不能反應分子靶向治療后腫瘤發生的生物學改變，也不能反映細胞代謝狀態的改變。抗血管生成分子藥物有明顯的時間依賴特征和化療協同特征，如何確定最低有效劑量、如何利用腫瘤血管正常化的窗口期確定化療與抗血管生成靶向治療的順序仍不明確。因此在未來關于抗腫瘤新生血管分子靶向治療的研究中，分子靶向治療的療效評估方法以及最佳分子藥物使用劑量和給藥順序的研究，將成為熱點。

[1] Kuiper RAI，Schellens JHm，Bdijham GH，et al.Clinical research on antiangiogenie therapy[J].Pharmacal Res，1998，37：1-16.

[2] Tyagi P.Bevacizumab，when added to paclitaxel/carboplatin，prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-small cell lung cancer：preliminary results from the ECOG4599trial[J].Clin Lung Cancer，2005，6（5）：276-278.

[3] Bando H.Vascular endothelial growth factor and bevacitumab in breast cancer[J].Breast Cancer，2007，14（2）：163-173.

[4] 應杰兒，馬勝林.腫瘤血管靶向治療進展[J].國際腫瘤學雜志，2009，12（12）：911-914.