甲狀腺軸在兒童肥胖中的調節作用

楊傳楹

南陽醫專第一附屬醫院兒科三，河南南陽 473000

肥胖無論是在發達國家還是在發展中國家都被認為是最令人關注的公共健康問題[1]，與肥胖有關的流行病學資料令人擔憂。2010年世界衛生組織的報告說，這個問題對年齡在5～14歲的兒童的影響是8.3%。由于文明、環境因素、種族特性以及社會狀況和不同社會層次人群健康教育水平對體重的影響，肥胖癥的發生仍在增加[2]。

1 肥胖兒童甲狀腺的功能和形態

最近對超重和肥胖兒童進行的臨床研究證實了體重和TSH水平之間的聯系。在10%～23%的肥胖兒童中發現激素的特征與亞臨床甲狀腺功能減退癥（SHT）的模式一致：TSH值輕微升高伴隨FT4水平正?；騀T4和/或FT3水平稍高[3-6]。在所有的青少年中只有2%左右的兒童受此病理影響[7]。SHT頻差對肥胖在甲狀腺疾病的發病機制中起作用是一個更有力的指示。此外，在患SHT的兒童中，被確診為超重/肥胖的患兒比正常體重患兒TSH水平顯著升高的病例多28.4%。另一方面，初步的研究已經表明肥胖水平和TSH水平增加之間缺乏關聯。然而，高TSH水平不是觀察到的肥胖兒童甲狀腺疾病的唯一指標。

也觀察到FT3水平的增加和體重增加之間存在正相關[4]。TSH、FT3水平的并行增長表明，在該組中的患者對FT3顯著抵抗。在對成人的類似研究中沒有觀察到這樣的相關關系表明取決于年齡機制或持續肥胖狀態在這種現象中可能發揮部分作用。在該人群中觀察到的一個常見的 異常是FT4水平較低。導致這種狀態的原因似乎可能有兩種機制：無論FT4轉換為FT3導致其水平降低的速度多快（后果是FT3水平的升高）或甲狀腺本身的功能的減退。似乎第二種機制是起主導作用的，因為如上所述，在成人的肥胖人群中FT3的水平普遍較高。此外，體外試驗表明，皮下脂肪組織的厚度（非腹部組織）與TSH水平成正比，與FT4水平呈負相關。FT4含量的下限可表明導致BMR（基礎代謝率）較低和產熱較低的甲狀腺分泌功能不良的后果，反過來影響皮下脂肪組織中脂質的沉積。這些資料表明皮下組織的厚度可能在認識肥胖的早期階段上比身體質量指數（BMI）是更敏感的指標。

在肥胖癥發生時不只甲狀腺軸出現異常，在對超聲圖像評估的基礎上也可以觀察到異常的甲狀腺結構回聲。從這些研究中得出的結論很有意思：已證明體重的增加會影響甲狀腺回聲，但與腺體的大小沒有關系。在肥胖患者中觀察到甲狀腺的低回聲---這似乎與進展中的自身免疫甲狀腺炎的圖像相似。由于在肥胖病和自身免疫性甲狀腺炎中觀察到相似的甲狀腺回聲結構，在對這種疾病做出診斷時要特別謹慎。

2 脂肪組織在SHT發病機制中的作用

聯系甲狀腺疾病與肥胖的機制仍在研究中。近年來，已經觀察到在包括脂肪組織在內的各種非甲狀腺組織中存在TSH受體（TSHR）。這表明促甲狀腺激素直接影響脂肪組織。也已證明，在人脂肪細胞體外培養中，當加入能使表示促炎癥反應的作用的IL-6分泌增加的促甲狀腺激素時，IKKβ/NF-κB信號通路被激活。眾所周知，肥胖導致脂肪組織分泌被釋放到循環系統會導致全身癥狀的諸如TNF-α，IL-1或IL-6等的炎性細胞因子。已經證明，細胞因子限制I/鈉同向轉運體mRNA的表達，導致人類和大鼠甲狀腺細胞攝取碘的能力降低，這是觀察到肥胖患者中TSH水平高的最可能的原因。此外，還發現炎性細胞因子的血管舒張作用也可以導致甲狀腺血管的通透性增加。這將導致腺液的滲出和局部結締組織的破壞，它可以解釋在USG檢查時觀察到的回聲變化。

其他一些假說試圖解釋肥胖時TSH水平的增加歸因于下丘腦-垂體軸發生的病理改變，這種受損的反饋機制是由于下丘腦T3受體數量的減少（抵抗）或外周脫碘酶活動受限所致。不過，最有說服力的假說解釋了肥胖病中觀察到的變化與由于瘦素所導致的前TRH水平的增加相關。瘦素的發現已被證明是一個我們理解機體中控制能量平衡作用的某種特殊因素的突破。這個脂肪細胞因子主要由脂肪細胞產生，其在血液中的水平與沉積在脂肪組織中的甘油三酯和體重成比例。其作用影響廣泛，導致肌肉組織、肝臟以及導致胰島素敏感性增加的胰島β細胞中的細胞內脂質減少的抑制脂肪生成，刺激脂解的作用。瘦素通過增加反向多巴胺逃逸機制影響邊緣系統，減低食欲。它可以通過腦干的藍斑核激活交感神經系統，導致靜息能量消耗增加。許多機制聲稱影響瘦素分泌，但它似乎其最主要是影響葡萄糖代謝。據觀察餐后瘦素水平增加饑餓時降低。對人類的研究已經證實TSH和瘦素水平之間有直接的聯系。瘦素通過調節TRH合成的神經元影響下丘腦，其后果是增加TSH水平。這兩者之間的關系也通過觀察幾乎相同的TSH晝夜節律和瘦素缺乏時瘦素分泌和TSH分泌紊亂的情況得到證實。瘦素也影響腦垂體的功能。動物模型的基礎上已證明，瘦素對垂體2型脫碘酶的活性具有抑制作用，這會導致FT3-TSH的反饋機制的失常。TSH和瘦素之間的關系不是既往所觀察到TSH對由脂肪細胞分泌的瘦素單方面的刺激的影響。這一事實是在對甲狀腺切除后接受甲狀腺素替代治療的患者進行體外試驗后證明的。當這組患者在給予rhTSH治療后他們的瘦素分泌水平增加。

3 治療

無論是在肥胖兒童還是體重正常的兒童，甲狀腺軸的細微變化表明SHT的癥狀對那些嘗試建立治療此類病例的標準方法的專家提出的一個問題。為了追蹤SHT的自然病程，對一組患SHT的兒童進行了臨床研究。對1210名兒童進行了為期5年的觀察，有多達70%的病例，其TSH水平在5.5～10 mIU/L之間，TSH水平未做任何治療保持正常。然而，初始TSH水平在10 mIU /L以上的兒童組，僅40%病例的TSH恢復正常。在對一組TSH水平在5～10 μIU/mL之間的兒童進行為期兩年的觀察后得到類似的結果。這就是為什么肥胖兒童的甲狀腺功能的變化所帶來的對替代治療難以做出判斷的原因。對這類患者除了改變他們的生活方式治療外，似乎沒有更好的藥物治療方法。無論對兒童和成人，這個假說的正確性體現在許多臨床實驗中[4]。在其中之一的對468名肥胖兒童進行的研究中，觀察到109例的甲狀腺激素水平不正常。即使體重很小的下降往往會導致體內激素水平的正常[4]。體重在維持甲狀腺軸激素正常水平的調節中的作用從一組肥胖女孩和患神經性厭食癥女孩進行的平行研究的結果中可明顯看到。不只是該組肥胖女孩的體重下降導致了TSH和FT3水平的降低，也在于研究初期其TSH及FT3水平較低的患神經性厭食癥的女孩體重的增長導致了激素水平的增加。該分析清楚地表明了甲狀腺功能和營養水平之間的關系，證實了體重失常是始動的，甲狀腺發生變化為其結果的假設。

基于上述分析，可以明確得出結論，最重要的是應該放在如營養習慣的改變和體力活動的增加這些生活方式的改善上，在該人群中這種形式的治療往往是成功的，但關于甲狀腺軸的活動周期控制值得注意?？梢圆荒苡^察到恢復或如果沒有激素的變化過程，引進替代甲狀腺素治療看來是合理的。對TSH水平高于10μIU/mL的患SHT兒童應立即使用這樣的治療。

4 結語

鑒于兒童和青少年肥胖問題日益嚴重的趨勢，其眾多的消極影響應予以注意。體重的增加對甲狀腺上有明顯的影響，強調需要對肥胖兒童的甲狀腺活性和回聲結構進行檢查。肥胖和在甲狀腺觀察到的這種變化之間的聯系，是瘦素對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用的直接影響造成的。

瘦素的分泌值與身體中脂肪組織中的量成正比，刺激下丘腦神經元TRH的合成。TRH分泌增加的結果導致刺激脂肪細胞產生瘦素的TSH水平增加。在這些情況下觀察到的惡性循環只有通過機體中脂肪組織的減少來打破。因此，看來要想使他們的體重正?；?，基本的治療應包括誘導患者改變生活方式。此外，在這組經常能觀察到TSH和FT3水平升高的人群中，在引入甲狀腺素治療前不僅需要精確的鑒別診斷，往往也需要評估病人臨床狀況。雖然好像不需要對TSH水平在5.5～10 mIU/L之間的肥胖兒童進行替代治療，如果隨訪中發現甲狀腺軸功能不正常，積極補充甲狀腺素的決定似乎是合理的。是否需要這種治療應在體重降低后應進行重新評價。

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