乙型肝炎病毒相關性腎炎的治療進展

趙洪海 于曉軍

（大慶市第二醫院兒科 黑龍江 大慶 163000）

乙型肝炎病毒相關性腎炎是指乙型肝炎病毒感染引起的一種繼發性腎小球性腎炎。HBV－GN的病因為HBV感染，其發病機制理尚未完全清楚，與遺傳背景、免疫復合物介導、HBV直接感染及自身免疫紊亂等有關［1］。腎臟病理改變以膜性腎病最多見，其次是膜增生性腎炎，其他如彌漫增生性腎炎、IgA腎病、系膜增生性腎炎，局灶節段性腎小球硬化，局灶增生性腎炎，輕微病變及新月體腎炎等［2］。本文就HBV－GN的治療進展作一綜述如下：

1 激素和免疫抑制劑

1.1 激素多主張慎用，因激素雖可使部分患者獲得短期緩解，但可削弱宿主清除病毒的能力，延遲中和抗體生成，促進HBV復制而加重病情；此外HBV－MN50%可自然緩解。雷公藤多甙為非特異性免疫抑制劑，臨床上用于治療HBV－GN有一定的療效，配合干擾素治療可提高腎病綜合征的緩解率［3］。

1.2 嗎替麥考酚酯MMF是近年來新出現的一種新型免疫抑制劑，可逆性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑，可選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖，減少抗體的產生，抑制黏附分子的合成，減少或抑制細胞因子產生，具較強的免疫抑制作用。MPA通過清除逆轉錄病毒的dGTP和GTP而阻斷DNA的形成，可抑制多種病毒的復制，此外可以增強鳥嘌呤為基礎的核苷類似物治療HBV感染的抗病毒活性。我們曾在腹膜透析治療基礎上采用嗎替麥考酚酯、聯合激素及拉米夫定成功治療2例HBV－GN引起腎病綜合征伴急性腎功衰竭患者，病理為局灶節段系膜增生性腎炎，結果急性腎衰治愈，腎病完全緩解，HBV－DNA從106copy／ml以上降至正常，HbeAg轉為HbeAb，拉米夫定使用12月，隨訪2年以上，已停藥，且未見復發。

1.3 來氟米特來氟米特是一種新型免疫抑制劑，通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成，抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷核因子－κB活化，進一步抑制多種細胞因子介導的信號傳導，抑制T、B淋巴細胞增殖，減少抗體的產生和分泌，下調內皮細胞和單核細胞黏附分子的表達，從而減少單核細胞在炎癥部位的募集等，與MMF具有類似的作用。激素與免疫抑制劑在HBV－GN中使用僅限于呈腎病綜合征且病理較輕者，如輕微病變、系膜增生性腎炎和膜性腎病I－II期，伴有HBV復制者要在抗病毒治療的基礎上，即使這樣仍應定期檢查肝功能和HBVDNA以避免乙型肝炎加重，甚至造成急性或亞急性肝壞死。

2 抗病毒治療更適用于HBV復制者

常用者有－干擾素，無環鳥苷、阿糖腺苷及拉米夫定等。可使部分患兒血HbsAg或HbeAg，HBV－DNA轉陰，某些腎病也隨之緩解或好轉。但HBV－GN緩解是否一定需要清除病毒尚不肯定。一項六個臨床研究薈萃分析顯示抗病毒治療可使65.2%患者蛋白尿消失，HbeAg 62.0%轉陰，HbeAg轉陰與尿蛋白緩解密切相關，也支持HBV在HBV－GN中直接致病作用。因HBV－GN患者的病程、病理類型及機體的免疫狀態各異，故對抗病毒治療的反應療效也不一樣。

2.1 α－干擾素：具有抗病毒及免疫調節的雙重作用，通過與細胞表面受體特異結合，激活某些酶以阻斷病毒的繁殖和復制，但不能進入宿主細胞直接殺滅病毒，此外尚具有免疫調節作。此種患者內源性IFN－α水平下降，應用IFN－α可糾正上述免疫紊亂。其作用機制為多位點病毒的復制，包括阻斷mRNA轉錄、阻斷蛋白質翻譯和加工過程、抑制病毒修飾過程。一般主張IFN－α兒童患者100萬U、成人患者300萬U肌注，每周3次，維持3～6個月，有報道有效率可達38%～66.7%，病理類型為MN、MsPGN者其HBV抗原轉陰率及尿蛋白的減少均明顯，而對MPGN者療效較差。國產人α1b－IFN治療8例小兒HBV－GN，均為腎病綜合征，劑量3萬單位／m2，隔日肌注，4個月后改為每周2次，共6個月，結果5例緩解、尿蛋白消失，2例尿蛋白減少，1例無效。有3例治療期間血清HBV抗原轉陰，且副作用小。

2.2 Ara－A：在人體轉化為3磷酸阿糖腺－3磷酸腺苷，能抑制病毒草的復制。劑量15mg／（kg.d）靜點，2周一療程，以后胸腺提取物2 mg／（kg.d），肌注，連用6個月。治療24例 HBV－MN，22例尿蛋白轉陰，2例仍有微量，僅8例血清HBV抗原轉陰。

2.3 核苷類似物：包括拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等。拉米夫定是新一代的核苷類似物，主要通過抑制DNA聚合酶來抑制病毒復制，70%以原型從尿中排出，血清濃度于0.5～1.5h達高峰，生物利用度在兒童及成人分別為68%、82%。可自由通過胎盤、分泌入乳汁，半衰期為5～7h，腎功能不全時應減量。至今唯一對照研究由香港皇家瑪麗醫院報道，比較拉米夫定治療HBV－MN與拉米夫定使用前的12例HBVMN常規治療的療效，兩組蛋白尿平均分別為4.9±2.4g／d、4.2±0.9g／d，病變程度無差異，發現拉米夫定具有降低蛋白尿、升高血清白蛋白、可使肝功能正常，血HBV－DNA轉陰，6個月、12個月腎病完全緩解率分別為40%、60%，3年腎存活率100%，5例HbeAg消失，3例HbeAb轉陽性，而常規治療組患者6個月、12個月腎病完全緩解率分別為8.3%、25%，3年腎存活率為58%，初步顯示拉米夫定可改善HBV－MN的長期預后，使3年內進展至ESRD危、險性下降41%。至于拉米夫定治療HBV－GN的療程、劑量、長期預后等尚無統一的意見。我們采用拉米夫定、聯合小劑量雷公藤多甙、血管緊張素轉化酶抑制劑及抗凝等治療兒童HBV－MN 8例，12個月7例完全緩解、1例部分緩解，療效滿意。拉米夫定作用位點單一，基因突變的HBV易對拉米夫定產生耐藥。在拉米夫定治療過程可出現HBV變異株即YMDD型，甚至造成肝功能異常，肝炎瀑發，只要及時發現和處理，相對較為安全。拉米夫定治療引起的HBV變異發生率第1年23%，使用5年則高達65%，因此拉米夫定12個月長療程在HBV－MN治療中合理性受到的質疑，目前認為拉米夫定治療有效者則其療程以4～6個月為宜，Tang等曾報道一例拉米夫定治療2年腎病完全緩解，但停藥后腎病復發。長療程則僅用于短療程效果不佳、其他常規治療無效或拉米夫定停藥復發者。

3 降低蛋白尿

血管緊張素轉化酶抑制劑可降低腎小球內壓，改善GBM的通透性，抑制系膜增生等，可減少尿蛋白，保護腎功能，延緩各種腎臟疾病的進展，同樣也可用于HBV－GN。

4 對癥處理

包括支持、抗凝、降壓等，HBV－MN者多伴高凝，可用肝素、尿激酶、潘生丁。

5 中藥

針對乙肝病毒相關腎炎的毒侵、正虛、氣郁、血阻病機，經用清熱解毒，疏肝解郁，健脾益氣，溫補腎陽，滋陰柔肝、活血化瘀等治則有一定的療效。中醫藥辨證治療多以祛邪扶正、標本兼治為其原則，祛邪重點在于清熱解毒利濕，扶正以補腎為主兼以益氣。中藥如黃芪、丹參、大黃等可提高機體的免疫功能，抑制炎癥，改善細胞代謝，對HBV－GN有益處，但需依病人情況辯證論治才能取得好的療效。許多HBV－GN濕熱較重，要注重清熱解毒。

6 結語

綜上所述，HBV－GN治療近年有了較大的進展，其治療要個體化，應依據其臨床表現類型、腎臟病理類型、血HBV－DNA水平、肝功能情況、免疫狀態及是否高凝狀態等決定合理有效的方案，抗病毒治療基礎上聯合小劑量激素及新型免疫抑制劑是臨床表現為腎病綜合征伴病毒明顯復制患者較好的治療選擇。隨訪過程中要定期檢測HBV－DNA及肝功能，拉米夫定者必要時要檢測是否出現了病毒變異株。至于核苷類似物的選擇、劑量及療程有待進一步研究。

［1］Li LS，Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseasesw from a single unit in China：analysis based on 13，519renal biopsies.Kidney Int，2004，66（3）：920～923

［2］Sakallioglu O，Gok F，Kalman S，et al.Hepatitis B complicated focal segmental glomerulosclerosis.J Nephrol，2005，18：433～435

［3］林丹華，陳洪，徐海山，等.一清膠囊聯合雷公藤多甙治療乙型肝炎病毒相關性腎炎32例臨床觀察.中藥藥理與臨床，2005，21（6）：83～84