子宮內膜癌研究

龍偉

(中國人民武裝警察南山療養(yǎng)站 400065)

子宮內膜癌是常見的婦科腫瘤，它的發(fā)病機制尚未完全闡明。目前學界最普遍的觀點認為長期或過量無孕激素抵抗的雌激素刺激會導致子宮內膜癌的發(fā)生。許多證據表明胰島素抵抗和代謝綜合征是子宮內膜癌的重要危險素。與胰島素抵抗相關的疾病，如肥胖、二型糖尿病及多囊卵巢綜合征患者都是子宮內膜癌的高發(fā)人群。一項前膽性研究表明新近診斷為子宮內膜癌的患者中胰島素抵抗的發(fā)生率較高。另有研究表明空腹胰島素的水平與子宮內膜癌的分期、局部病灶情況和區(qū)域淋巴結的播散有關。以下將從分子機制方面闡述胰島素抵抗與子宮內膜癌的關系。

1．胰島素抵抗(IR)的原因

(1)炎癥因子:炎癥因子可以通過抑制胰島素的信號通路、促進脂肪組織中游離脂肪酸的釋放引起IR。在這個過程中，巨噬細胞在單核趨化因子(MCP －1)和低氧的作用下進入脂肪組織分泌TNF－a，后者能過ERK 和JNK 信號通路抑制胰島素的通路、促進游離脂肪酸的分泌及增加胰島素受體底物－1(IRS －1)的磷酸化。過多的脂肪也可以通過活性氧自由基的生成激活C－JNK 通路引起IR。

(2)脂肪因子:脂肪組織分泌的脂聯素、瘦素和纖溶酶原激活物的抑制因子(PAI－1)在IR 和子宮內膜癌的發(fā)生中亦起了重要的作用。有研究表明，肥胖者體內脂聯素水平較低，低水平的脂聯素是IR 的獨立危險因素。脂聯素和子宮內膜癌亦密切相關，體外研究證實脂聯素能促進HEC－1 －A 和RL95 －2 子宮內膜癌細胞的凋亡。Leyva 報導了瘦素與IR 的密切關系。瘦素能抑制胰島素受體信號通路和N a + /H +轉運體降低胰島素的敏感性。體外研究發(fā)現，瘦素能夠促進子宮內膜癌細胞的增殖和侵襲。PAI－1 也是IR 的危險因素并且增加MetS 的風險。研究發(fā)現癌組織中PA1 －1 的水平明顯高于正常組織，高水平的PAI－1 降低了患者的生存率。

(3)過多的雄激素:許多流行病學研究均發(fā)現MetS 或IR 患者體內雄激素水平較對照組高。雄激素與IR 的因果關系至今仍然完全闡明。一項在體實驗發(fā)現，芳香化酶敲除的小鼠出現了IR、葡萄糖氧化作用減弱、肥胖和高胰島素血癥。當給予雌激素治療后，糖耐量得到改善。另外，抗雄激素和長期雄激素抑制治療可以改善胰島素抵抗的嚴重程度。

2．胰島素抵抗與子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展

(1)胰島素作為一種生長因子呈劑量和時間依賴性促進子宮內膜細胞的增殖及抑制其凋亡。胰島素與胰島素受體結合后可以激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B(PI3K /AKT)通路和絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節(jié)激酶(MAPK /ERK )通路。體外研究顯示，任何一條信號通路激活均與子宮內膜癌的進展相關。

(2)IGF 系統(tǒng)在激素依賴性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到非常重要的作用。IGF s 是由三種配體(胰島素、IGF－1 和IGF－2)、兩種受體(IGF－1R 和INSR)和六種結構相似的IGFBPS 組成。IGFBP－3 是血清中結合IGF－1 和IGF－2 的主要蛋白。IGFBP－3能調控IGF－1 和受體的相互作用直接抑制細胞增殖和誘導凋亡。IGFBP－3 主要在肝臟合成，生長激素(GH)能促進其表達，胰島素抑制其表達。由于IGF －1 有促進有絲分裂的作用，IGF－1/IGFBP－3 比值升高增加了腫瘤發(fā)生的風險。和IGFBP －3一致，IGF－1 也主要在肝臟中合成，其生成也是GH 依賴性，胰島素促進其合成。組織中IGF－1 的生物活性受到IGFBP －1 和IGFBP－2 的調控，胰島素抑制兩者的表達從而提高IGF－1 在局部的生物活性。

(3)胰島素通過調節(jié)性激素的代謝間接促進子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展。實驗研究已經證實胰島素能抑制SHBG 的生成，導致游離性激素的水平的升高。胰島素能夠促進卵巢雄激素的合成，進而在芳香化酶的作用下轉化為雌激素。高水平的胰島素亦能促進子宮內膜局部芳香化酶的活性，使局部產生的雌激素水平增加。絕經以前，升高的雄激素可抑制排卵，導致體內孕激素的缺乏，無法抵抗雌激素促增殖和抗凋亡的作用。另外，過多的脂肪組織會引起巨噬細胞的侵入，產生大量TNF － a 和IL －6。已有研究發(fā)現，TNF－a 和IL－6 在正常和惡變的乳腺組織中均可以促進雌激素的合成。

(4)肥胖是IR 的重要原因，同時肥胖也可引起全身低度慢性炎癥反應，產生大量的細胞因子(TNF －a、IL －6、MCP －1、脂肪因子、瘦素等)。脂肪組織特別是內臟脂肪是這些細胞因子的主要來源。這些細胞因子對腫瘤的發(fā)生發(fā)展亦起到重要的作用。如過量的TNF －a 可以擴大炎癥反應及加重胰島素抵抗。IL－6 可激活STAT 信號通路促進腫瘤的增殖、生長和遷移。

可見，作為代謝綜合征中心環(huán)節(jié)的胰島素抵抗與子宮內膜癌的發(fā)生風險相關。胰島素抵抗對子宮內膜癌的發(fā)生起到重要作用，然而目前對于外源性給予胰島素和子宮內膜癌的關系尚不清楚，胰島素增敏劑治療子宮內膜癌的應用少有報導。胰島素抵抗在子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用有待進一步研究。