尼古丁長效作用及其受體快速脫敏的綜述

史文杰 何璐璐 姜道明 楊寶慧 秦文會

（長沙醫學院 湖南 長沙 410219）

前言

吸煙已經成為繼癌癥后又一殺手，嚴重威脅著人們的健康。多年以來，我國科學家和藥物學家對于控制煙癮的研究作出了巨大的貢獻，研究也取得了一定的成效。研究人員在研究過程中一直被這個問題困擾著：為什么尼古丁產生的愉快反應能持續較長時間，而煙堿型乙酰膽堿受體的脫敏卻非常迅速？本文通過分析、總結現今最前沿的研究進展（從尼古丁作用成癮機理到乙酰膽堿的釋放及其受體的脫敏）在此基礎上作出一定推論，包括“尼古丁雙路作用假說”、“鈣離子循環調控機制”、以及“門衛藥物”的提出等。希望能夠更深入的探討到科學的精髓。

1 尼古丁成癮機理

煙草中的尼古丁為什么易使人成癮？

（1）傳統觀點：在師建國《成癮，21世紀的流行病》一書中提出了內穩態理論和受體理論。內穩態理論認為，長期適應導致機體對尼古丁的需求增加，并產生內生性適應反應以保持內穩態的平衡［1］。受體理論認為，長期給予尼古丁就會導致尼古丁受體減少。受體減少就會使得作用的多巴胺能神經元釋放的神經遞質多巴胺減少，以致多巴胺的量不能滿足腦內正常需求，于是需要更多的尼古丁才能達到原來的效果。

（2）現在普遍的觀點：根據NIDA新近的研究顯示尼古丁除了可以直接刺激腦獎賞系統外，還通過改變兩類神經元輸入信號之間的平衡間接地刺激該系統，來調節獎賞系統活動［2］。這種附加的刺激使吸煙帶來的愉快持久并增強。尼古丁作用于腦獎賞系統核心神經元上，在這些神經元上有益的行為（如口渴時飲水）將獲得獎賞并加以強化。這些獎賞系統神經元稱作多巴胺能神經元，位于腦腹側被蓋區（VTA），可在腦伏隔核（NAc）附近釋放神經遞質多巴胺（DA）。尼古丁作用于這些神經元時可使其活動增加，導致多巴胺在NAc周圍增多，從而使人感到愉悅并為之形成癖好。這種愉快感和癖好的形成驅動成癮過程，這是共知的尼古丁成癮機理。此外尼古丁被人體吸收后還會激活膽堿能神經元釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿也可刺激多巴胺能神經元，使其釋放多巴胺［3］。多巴胺是一種兒茶酚胺類物質，能夠引起愉快感和幸福感。而根據Wise和Bozarth為代表提出的“神經刺激”學說則可以認為追求愉快感和幸福感的獎賞效應也可能成為成癮的主要因素。

2 乙酰膽堿受體的快速脫敏

脫敏即對冗長反復的刺激反應逐漸下降。2000年鄭煜芳等通過單通道水平檢測研究發現脫敏實際上是從關閉狀態轉變為開啟的通道數量比例下降［4］。N型乙酰膽堿受體通道的脫敏表現為通道開放概率的衰減，而通道開放時間和開放電流的變化不大，提示脫敏是全或無的。當［Ca2＋］＝12.0mmol／L時，脫敏50%約用時11.5分鐘；［Ca2＋］＝0mmol／L時，脫敏50%約用時1.8分鐘.證明在鈣離子濃度較低的情況下，N型乙酰膽堿受體通道的脫敏較快，而鈣離子濃度較高時，通道脫敏較慢，提示鈣離子對通道從脫敏態到靜息態的恢復有促進作用。我們可以認為在尼古丁作用乙酰膽堿受體后，鈣離子通道被磷酸化后激活，鈣離子“習慣性”內流。由于鈣離子通道的激活和失活的速度比較慢，這樣鈣離子的快速內流，這就導致神經細胞外鈣離子濃度暫時性處于較低水平，進而導致脫敏速度的加快。此外當受體被cAMP蛋白激酶、蛋白激酶C或酪氨酸激酶磷酸化時，受體的脫敏也會增加。

3 鈣離子循環調控機制

鈣離子循環調控機制我們知道多巴胺的D2受體具有抑制腺苷酸環化酶（AC），降低環磷腺苷（cAMP）、激活受體門控性K＋電流發生超極化的作用。而AC可使胞內cAMP生產增多，繼而激活蛋白激酶A（PKA），PKA能磷酸化位于神經外膜的電壓依賴性鈣通道，電壓依賴性鈣通道磷酸化被激活后，能引起鈣離子濃度的升高。因此我們可以假想：當尼古丁作用于多巴胺能神經元時，引起神經末梢興奮，接頭前膜發生去極化，電壓門控性鈣離子通道開放，鈣調蛋白分子（CaM）的羧基端小葉（C－lobe）感應到局域的鈣離子振蕩，通過利用一種“慢CaM”機制選擇產生自身鈣離子信號，使得鈣離子內流。突出囊泡與接頭前膜融合并釋放神經遞質多巴胺，多巴胺作用于多巴胺受體D2，D2受體通過Gi（抑制性G蛋白）作用抑制AC，使得細胞內第二信使cAMP減少，同時也激活了受體門控性K＋電流發生超極化，抑制了電壓門控性鈣離子電流。電壓門控性鈣離子電流的減少，使得神經末梢興奮性降低，接頭前膜去極化程度減小，進而導致神經末梢釋放的多巴胺減少。那么與多巴胺結合的D2受體數目就會減少，這樣Gi作用受到抑制，AC和cAMP水平適當增加，受體門控性K＋電流受到適當抑制（超極化減弱），電壓門控性鈣離子電流則適當上升。如此又回到鈣離子水平上升的情況（但是鈣離子濃度略低于開始上升的水平）。如此循環下去，直到鈣離子回到正常水平后恢復靜息電位。

4 新型戒煙藥物的前景展望

藥物戒煙始終是各種戒煙最有效地方式。目前常見的藥物戒煙法就是尼古丁戒煙法。這類藥物主要包括有尼古丁透皮貼劑、尼古丁膏、尼古丁糖、尼古丁鼻噴霧劑以及安非他酮緩釋劑等［5］。然而我們可以從阻斷吸煙時快感來源的角度出發。準確的說也就是在尼古丁作用于膽堿能受體和多巴胺能受體前，我們可以利用一種“門衛藥物（競爭性抑制劑）”來競爭尼古丁在膽堿能和多巴胺能的受體。具體闡述為：當患者服用“門衛藥物”后，藥物通過血腦屏障，駐留在膽堿能和多巴胺能神經元上，充當“門衛”角色。當尼古丁分子進入血腦屏障后，感受到尼古丁濃度變化的“門衛藥物”被激活通過某種機制瞬時降低鈣離子濃度［6］。在尼古丁到達之前使受體脫敏完全并在相當長的時間內使受體保持完全脫敏狀態。這樣尼古丁即使進入機體也不能發揮作用了。而我們只要測出門衛藥物的半衰期，定期給患者用藥就可以讓他們擺脫煙癮的困擾

5 總結

縱觀全文，本文從尼古丁成癮機理、“鈣離子循環調控”假說、乙酰膽堿受體的快速脫敏以及“門衛藥物”的提出這五個方面介紹了尼古丁是如何使人成癮的，并通過“鈣離子循環調控”假說和“尼古丁雙路作用”假說解釋了為什么尼古丁能引起的較長時間的愉快反應而煙堿型乙酰膽堿受體的脫敏確是非常快速的。文章最后通過對現今臨床戒煙藥物作用機理的總結和介紹，提出了“門衛藥物”這一概念。雖然文章對于尼古丁及其受體的作用機理做了大概的敘述，也作出了一定假想，但是由于其中部分參與物質的功能十分復雜，因此我們也只是提及了皮毛而已。對于更深入的了解，還有待進一步的科學研究。

［1］師建國 .成癮21世紀的流行病［M］.科學出版社，2004.1

［2］曹家琪，連智，劉志民“尼古丁對腦獎賞系統的多重作用使人成癮”［J］.中國藥物依賴性雜志.2004年第02期108頁

［3］庫寶善.神經精神藥理學［M］.北京大學醫學出版社，2004

［4］鄭煜芳、江波、呂義晟等鈣離子對乙酰膽堿受體通道脫敏的影響.生物物理學報.2000年01期59－65頁

［5］朱大年.生理學.第七版.人民衛生出版社［M］.2011

［6］Joachim Krebs.生死攸關的鈣離子［M］.科學出版社，2008