非酒精性脂肪性肝炎：現狀與未來*

陳東風 熊 吉

我國多個地區的肝硬化病因分析[1～7]發現，隱源性肝硬化的比例達到2.86%～4.07%，但是否為NASH所致，并未進行深入調查。因此，NASH的診斷和治療是防止NAFLD發展為肝硬化和肝癌的重中之重。

到目前為止，并沒有一個很好的機制學說能完全解釋NAFLD的疾病進展過程。最為廣泛接受的就是“二次打擊”學說，但這一學說不能解釋NAFLD發生早期啟動肝細胞內脂質負荷過重引起的脂毒性的扳機環節是什么，細胞內脂質過量的感受器又是什么。除了“二次打擊”學說外，內質網應激[8]和自噬[9]在NAFLD發生過程中的作用在近幾年來也受到了越來越多的關注。不僅如此，研究者們也認識到NAFLD并非單一器官疾病，NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟的表現，NAFLD的發生還能引起心腦血管疾病，導致腎臟功能的損害，影響生殖系統的功能，甚至引起腫瘤的發生等等。脂肪組織與NAFLD、肝腸軸、NAFLD與天然免疫系統之間的相互作用也是備受關注。細胞器之間的對話（cross-talk），如內質網與線粒體這兩大代謝細胞器之間的對話，也逐漸為學者們所重視。除此之外，分子生物學家還從基因組學、蛋白質組學以及腸道微生物組學等方面展開了對NAFLD的研究。總的來說，NAFLD的發生機制十分復雜，并涉及全身多個器官，不可能單一地從某一角度來完全解釋NAFLD的發生發展過程。組學研究將為我們探索NAFLD的發生機制帶來更多的契機，是未來研究方向的重點。

診斷NASH的金標準仍然是肝活檢，成人NASH的組織學定義是基于肝小葉中央區三種病變（即肝細胞脂肪變性、肝細胞損傷和炎癥）混合存在。近年來，臨床上圍繞NASH的無創診斷開展了一系列的研究工作[10]。現有的NASH無創診斷方法主要分為影像學檢查和血清學指標檢測兩個方面。影像學檢查主要包括超聲、CT和MRI等，并從定性和定量兩方面來診斷NAFLD及判斷其嚴重程度[11]。腹部超聲檢查NAFLD是非侵入性診斷，具有快捷方便的優勢，臨床上多以B超發現NAFLD。近年來，隨著超聲設備以及計算機等輔助技術的發展，超聲定量診斷肝臟脂肪含量已成為NAFLD研究領域的一個熱點。現有的超聲定量肝脂肪含量的主要方法包括直方圖法和背向散射積分法等。多排螺旋 CT在一些臨床試驗中用于定量評價肝臟脂肪含量和藥物療效研究，其診斷脂肪肝的準確率達97.9%。然而，CT可檢測出的肝臟脂肪樣變的閾值較高，不適合于早期的脂肪肝患者，而且肝臟CT值還受元素鐵、肝糖原等多重因素的影響，加之該項檢查的輻射傷害，CT不適宜于長期研究隨訪，也不適合兒童及對輻射敏感的人群。合并肝臟炎癥但無纖維化的 NAFLD病人，其肝硬度要高于單純脂肪肝，低于肝纖維化病人。磁共振彈性成像對肝硬度的測量能幫助從NAFLD病人中辨別出NASH。MRI彈性成像利用2.74kPa的閾值，從單純的脂肪肝病人中區分出NASH病人，肝硬度指標具有較高的準確性（AUROC=0.93），其敏感度為 94%，特異度為 73%。另外，近年來興起的1H磁共振波譜技術及波譜脂肪選擇磁共振影像方法（Spectral fat-selective MRI）在肝脂肪定量方面也受到了研究領域的關注。未來關于NAFLD的影像學診斷技術不僅需要提高對NAFLD的診斷敏感性，而且還要能夠鑒別NAFL、NASH以及發現NASH早期纖維化，更要適合應用于臨床及大規模人群篩查[12]。

2012年美國非酒精性脂肪性肝病診療指南[13]提出，細胞角蛋白-18（CK-18）有望成為診斷NASH的血清學生物標志物，但目前并不推薦為臨床常規檢測。NASH患者區別于NAFL的明顯特征是肝細胞凋亡，NASH患者CK-18較NAFL明顯升高。血清CK-18是NASH的獨立預測因素，其預測NASH的曲線下面積（AUC）達到 0.93（95%CI:0.83～1.00），診斷 NASH的特異性和敏感性分別為99.9%和85.7%，在判斷NAFLD嚴重程度及NASH的診斷方面有重要的臨床價值[14]。但是，肝細胞凋亡是各種原因引起的肝細胞損傷的共性問題，CK-18還不能作為單個指標用于診斷NASH。未來用于特異性地檢測NASH的血清生物標志物還需進行更多的探索。

治療NASH的目的就在于防止或逆轉脂毒性誘導的肝損傷。一方面，糾正胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥，減肥特別是減少內臟脂肪含量，具體措施包括節制飲食和體育鍛煉，改變不良飲食和生活方式，應用胰島素增敏劑和減肥手術。另一方面，阻止/逆轉脂毒性誘導的肝細胞損傷，這點可通過抑制脂質過氧化和氧應激，或者通過使用抗感染、抗凋亡或其他保肝藥物而實現[15]。NASH治療的研究重點應放在將這兩種方法最佳地聯合用于某一具體的患者。代謝及心血管并發癥的治療和監測應該根據肝臟疾病治療情況而實施。

關于減肥，目前認為體重下降3%～5%以上就可減輕肝脂肪變，但只有高達10%的體重下降才能改善肝臟炎癥壞死程度[13]。但對于是否通過減肥手術來達到這一效果，目前的指南并不推薦。

現有的RCT研究主要圍繞胰島素增敏劑（如吡格列酮、二甲雙胍）、抗氧化劑（如維生素E）、降脂藥物、減肥藥物等對NASH患者的治療作用。對于胰島素增敏劑，指南[13]認為二甲雙胍不能改善成年NAFLD患者肝組織學病變，故不推薦用于NASH患者肝病的治療；吡格列酮可推薦用于肝活檢證實的NASH患者肝病的治療，目前主要用于無糖尿病的NASH患者，且需明確其長期療效及安全性。抗氧化劑維生素E（α-生育酚，800 IU/d）可以改善無糖尿病的成年NASH患者的肝組織學損傷，指南推薦維生素E為成年無糖尿病的NASH患者的首選用藥；暫不推薦維生素E治療合并糖尿病的NASH、沒有肝活檢資料的NAFLD、NASH肝硬化或隱源性肝硬化。指南也不推薦應用熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH。指南認為目前尚無足夠證據推薦ω-3脂肪酸治療NAFLD或NASH，但其可作為治療NAFLD患者高甘油三酯血癥的首選藥物。同時，指南目前暫不推薦他汀類治療NASH，除非有肝組織學改善作為治療終點的臨床試驗證實其有效性。

總之，NASH的早期診斷和治療在未來依然是該疾病需要迫切解決的核心問題。

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