妊娠期糖尿病酮癥酸中毒的診治

徐先明

(上海交通大學附屬第一人民醫院婦產科，上海200001)

當患者胰島素嚴重缺乏時糖代謝紊亂急劇加重，這時機體不能利用葡萄糖，只好動用脂肪供能，而脂肪燃燒不完全，因而出現繼發性脂肪代謝嚴重紊亂。當脂肪分解加速，酮體生成增多，超過了組織所能利用的程度時，酮體在體內積聚使血酮超過正常，即出現酮血癥。多余的酮體經尿排出時，尿酮檢查陽性，稱為酮尿癥。糖尿病時發生的酮血癥和酮尿癥總稱為糖尿病酮癥。酮體由β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮組成，均為酸性物質，酸性物質在體內堆積超過了機體的代償能力時，血的pH值就會下降，這時機體會出現代謝性酸中毒，即糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoaicdosis，DKA)是糖尿病的嚴重急性并發癥，死亡率約為5%。糖尿病合并妊娠及妊娠期糖尿病(gestational diabetesmellitus，GDM)者若發生DKA，則對母兒生命威脅更大，應積極防治。近年來隨著GDM診斷標準的下降，更多的孕婦被診斷為GDM，對其管理也更加規范，因而，發生DKA的機會相應減少。但在實際工作中，GDM的管理仍存在較大的地區差別，個別地區妊娠期DKA仍常有發生。因此產科醫生有必要對之有的了解。

1 妊娠各時期代謝改變

早孕期雌孕激素水平開始上升，機體對胰島素敏感性也有所升高，葡萄糖利用加速，因而表現為空腹血糖較非孕期更低。脂肪酸合成下降，甘油三酯水解增多，血中游離脂肪酸升高，導致酮體合成增加。中孕期早孕反應慢慢減輕甚至消失，食欲增加，胰島素釋放量增加，血中胰高血糖素水平也升高，對抗胰島素的作用加強，血糖濃度相應升高，轉化成脂肪酸及脂肪儲備增多。晚孕期胎盤抗胰島素作用隨孕齡增加而升高，葡萄糖利用率有所下降，脂肪分解增多，胰島素敏感性為非孕期的1/5，血中葡萄糖/胰島素比值下降，血糖水平升高，胎兒血糖亦隨之升高。

2 妊娠期DKA的誘發因素

常見于妊娠合并1型糖尿病，但也可見于妊娠合并2型糖尿病或GDM、嚴重感染、手術、創傷、胃腸道功能紊亂、嚴重心、腦血管疾病、精神創傷、飲食不當包括飲食過量或進食不足，或因胰島素用量不足等均為DKA的誘因。少數病例也可無任何誘因而以酮癥酸中毒為糖尿病的首發癥狀。雖然病情越重發生DKA的機會越多，但近年來有較多報道妊娠期即使輕微的血糖異常也會發生DKA，尤其是那些沒有得到規范管理的輕微糖尿病患者[1，2]。我院近年發生多例只是在中孕期葡萄糖篩選試驗異常而OGTT結果正常的孕婦，由于沒有按醫囑進行規范飲食管理，而發生DKA，胎死宮內，應引起重視。另外，并發早產者用β受體興奮劑或地塞米松促胎肺成熟時也易并發DKA，尤其是血糖控制不佳者更是如此。

3 妊娠期DKA的臨床表現

DKA時最突出的癥狀和體征是脫水及酸中毒以及隨后出現的電解質紊亂。病史中常伴有上述誘因，多數在發病前數日，出現口渴、多尿的糖尿病癥狀或原有上述癥狀加重，逐步出現納差、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等胃腸道功能紊亂表現，續而發生酮癥及酸中毒，嚴重時可致多個臟器功能衰竭以及昏迷。體征主要表現為呼吸急促，患者有深而快的呼吸，即Kussmaul's呼吸，呼出的氣體帶腐爛蘋果味。患者還可表現出不同程度的脫水，表現為舌、皮膚干燥、眼球凹陷、短期內體重明顯減輕、心動過速、血壓降低等。腹部可有壓痛及肌緊張，可能與胃腸麻痹及擴張有關。精神狀態異常，如煩躁、淡漠、嗜睡、神經反射遲鈍或消失，最后進入昏迷狀態。這時多為大腦缺血缺氧所致，嘔吐可誤吸危險，同時進一步加劇電解質紊亂。實驗室檢查表現為尿糖、尿酮強陽性，血糖明顯升高，多數＞16.7 mmol/L(300mg/dl)，血酮明顯升高，多數＞5 mmol/L。動脈血氣分析，pH＜7.35，若＜7.1提示病情嚴重，有效血漿滲透壓可在300～330 mmol/L。有效血漿滲透壓的計算公式如下：有效血漿滲透壓(mmol/L)=2×(Na++K+)mmol/L+血糖mmol/L。正常值：280～320 mmol/L。血清電解質包括血鉀、鈉、氯、鈣、鎂及磷等均有不同程度降低。嚴重脫水及酸中毒情況下，血鉀可正常或偏高。當體液量及腎血流量減少時血中尿素氮可增高，腎功能損害時肌酐亦可增高。血常規檢查提示白細胞記數呈不同程度升高，血紅蛋白、紅細胞壓積也因血液濃縮而升高。心電圖檢查有助于了解心臟情況及電解質紊亂。

4 診斷與鑒別診斷

根據上述病史、臨床表現及上述實驗室檢查等，不難作出DKA的診斷。產科醫生應對DKA有所警惕，對于漏診不典型的DKA。實驗室檢查主要診斷指標有：血糖＞14 mmol/L(250mg/dl)，動脈血氣pH＜7.35，血酮或尿酮陽性，血漿碳酸氫鹽降低＜15 mEq/dl，陰離子間隙增加。陰離子間隙計算方法：從測定的血清陽離子減去陰離子即為陰離子間隙，陽離子包括鈉和鉀，陰離子為氯和碳酸氫鹽，血鉀波動小，多穩定在4 mmol/L左右，故可省略。陰離子間隙=[Na+]-[Cl-+HCO3-]，正常為 8 ～16。主要包括帶負電荷的白蛋白和生理性有機酸如乳酸、磷酸和硫酸鹽。DKA患者的陰離子隙增加故屬陰離子隙性酸中毒。鈉及血鉀均高于正常。血糖有時不是很高，如剛超過8.3 mmol/L(150 mg/dl)也會發生DKA，這與非妊娠期DKA有所區別。病情輕重與動脈血pH值高低有直接關系：血pH≤7.1或CO2CP＜10 mmol/L(20vol%)時為重度酸中毒;血pH≤7.2或CO2CP為10～15 mmol/L時為中度酸中毒;血pH＞7.2或CO2CP為15～20 mmol/L時為輕度酸中毒。

5 酮癥酸中毒對胎兒的影響

早孕期若發生DKA可致胚胎發育異常。中晚孕時，胎兒對酮體的耐受性差，加上酮體很容易通過胎盤進入胎兒體內，引起胎兒代謝性酸中毒，使得DKA時胎兒死亡率極高，即使胎兒存活，出生后可能出現智力缺陷。DKA造成胎兒上述損害的機理尚不完全清楚，可能與母素新代謝性酸中毒時子宮血流下降，使胎兒宮內缺氧加重，也可能是因為母親電解質紊亂，繼而引起胎兒電解質紊亂，出現胎兒心臟驟停。

6 DKA對母親的影響

主要是因為脫水、酸中毒及電解質紊亂引起，嚴重脫水引起低血壓，酸中毒可引起器官功能障礙，電解質紊亂引起心律失常甚至心臟驟停均可導致孕婦死亡，是妊娠期糖尿病孕、產婦死亡的主要原因。另外，在治療過程中因治療不當可繼發腦水腫及電解質紊亂而引起孕婦死亡。

7 DKA的處理

一旦診斷DKA并給予及時正確的處理可使妊娠預后得到最好的結果[3]。首先排除誘因，對于控制DKA非常重要，如有感染者加強抗感染治療。暫停拮抗胰島素作用的藥物如地塞米松及β-受體興奮劑等。DKA治療的主要目標是恢復糖、脂肪正常代謝。治療過程中必須強調，血糖及酸堿平衡需經過數小時的治療逐漸恢復正常，不應操之過急。否則會引起機體滲透壓及電解質的不平衡而誘發腦水腫及低鉀。病情輕重不同應給予不同的治療，在酮癥酸中毒代償期內只表現為酮癥血pH值正常，一般只需調整飲食、調整胰島素鼓勵飲水減少酮體產生及加速酮體排出即可。對于中、重度的DKA需進一步治療。治療期間應嚴格記錄出入水量，每1～2 h應檢查尿糖、尿酮體、血糖及電解質和血氣分析指標，以監測治療效果。當血糖下降到＜13.9 mmol/L，CO2CP＞15 mmol/L(33vol%)時可每4 h檢測1次。具體處理方法如下。

7.1 補液 是治療DKA最重要的手段，因為脫水是DKA的主要病理生理變化，嚴重時脫水量可達體重的10%，最初2～3 h給予所需補液量的1/3，3 h之后的12 h再給所需補液量的1/3，剩余的1/3在之后的12 h補足。一開始可先給予生理鹽水，如果患者血鈉濃度正常或偏低，一般不至于出現高鈉血癥。合理使用等滲溶液可防止由于血糖、尿素氮濃度下降所致的細胞外液滲透壓降低，從而減少腦水腫的發生。根據臨床表現、尿量等衡量補液量是否足夠，必要時可根據中心靜脈壓進行判斷。

7.2 胰島素的使用 胰島素的使用目的主要是使血糖、脂肪代謝、酸堿平衡紊亂狀態恢復正常。最好用人短效胰島素，不主張大劑量胰島素使用，以免發生遲發性低血糖、嚴重低血鉀、高乳酸血癥，以及因血糖下降過速而引起體液滲透壓失衡而出現腦水腫。因為血循環不佳影響吸收，不主張皮下注射胰島素。肌注射胰島素理論上雖可達到較為穩定的胰島素水平，但也同樣存在因血循環灌注因素而影響胰島素的吸收。胰島素以0.1 U/h的速度靜脈滴注，血糖可以達到每小時4 mmol/L左右的下降速度，由此可以估計出血糖下降到13.9 mmol/L時所需的時間。對于病情較重者可在治療開始時先給予胰島素10～20 U靜脈注射。當血糖下降至13.9 mmol/L時可改用5%葡萄糖水或5%的葡萄糖鹽水，此時在補液中按每4 g葡萄糖加入1 U胰島素。按此濃度持續滴注使患者血糖維持在11 mmol/L左右，一直至尿酮轉陰，尿糖(+)時可以過渡到平日治療。DKA臨床糾正的標準為：血糖＜11.1 mmol/L，靜脈血 pH＞7.3、CO2CP ＞ 18 mmol/L。

7.3 補鉀 DKA時總體鉀的丟失可達300～1000 mmol。但DKA在治療措施開始之前血鉀水平可以正常或偏高。但當補液治療血容量恢復及給予胰島素治療后，血鉀稀釋及血鉀轉移到細胞內使血鉀明顯降低，是DKA治療過程中的最常見并發癥，也是DKA是患者的重要死亡原因之一，故監測血鉀及時補鉀非常重要。一般開始補液治療數小時后尿量達到每小時40ml以上時應開始補鉀(見尿補鉀)，血鉀低于3 mmol/L時，應立即開始靜脈補鉀，血鉀達5.5 mmol/L時和(或)每小時尿量少于30ml時應停止補鉀，補鉀速度為0.75～1.5 g/h，補液中所含氯化鉀的濃度不宜超過0.3%，DKA糾正后，還需繼續補鉀5～7 d，才能補足身體所丟失的鉀。

7.4 補堿 經過補液及胰島素治療后，酸中毒多可糾正，無需補堿。盲目補堿減少腦組織供氧，反應性腦脊液pH下降，意識障礙加重。只有當pH為7.1或以下、HCO3－小于或等于5 mmol/L或CO2CP≤6.74 mmol/L時才補堿。先給碳酸氫鈉50mmol(相當于1.25% 的碳酸氫鈉250ml)靜脈滴注。30min后復查血pH/HCO3－和CO2CP，必要時再次重復給藥直至血 pH 達 7.1、HCO3－達到5 mmol/L或CO2CP達到6.74 mmol/L以上。補堿的同時更易發生鉀離子向細胞內轉移而出現低血鉀，所以補堿時應注意血鉀的變化。

8 DKA時產科處理

若孕周較小DKA不嚴重，糾正DKA后可以繼續妊娠，但應注意胎兒的生長發育。若病情較重且未得到及時治療多數胎兒已宮內死亡，應等到DKA糾正后再行引產。在DKA沒有糾正時目前尚無較好方法準確監測和前一段胎兒宮內健康狀況。DKA時胎心監護多表現為變異減少或消失、加速消失或晚期減速表現。一般在DKA治療后隨著母親全身情況的好轉上述情況恢復正常。故不主張出現上述情況而以胎兒宮內缺氧而終止妊娠，因為這時終止妊娠可以加重母親DKA，應等到母親DKA糾正后再依據胎兒情況再決定終止妊娠時機。

[1]Madaan M，Aggarwal K，Sharma R，etal.Diabetic ketoacidosis occurring with lower blood glucose levels in pregnancy:a report of two cases[J].JReprod Med，2012，57(9-10):452-455.

[2]Darbhamulla S，Shah N，Bosio P.Euglycaemic ketoacidosis in a patientwith gestational diabetes[J].Eur JObstet Gynecol Reprod Biol，2012，163(1):118-119.

[3]Parker JA，Conway DL.Diabetic ketoacidosis in pregnancy[J].Obstet Gynecol Clin North Am，2007，34(3):533-543.