STAT3與結直腸癌的研究進展＊

李瓊綜述 朱玲審校

（四川大學華西基礎醫學與法醫學院藥理教研室，四川 成都 610041）

STAT3是信號轉導與轉錄因子家族（Signal transducers and activators of transcription，STAT）中的一員。STAT3參與調控細胞的生長、增殖、分化、凋亡等多種生理功能，同時其與炎癥、免疫以及多種腫瘤的發生、發展有著密切的關系。目前STAT3被作為一個抗腫瘤的重要靶點［1］，在腫瘤的預防及治療中引起廣泛的關注。結直腸癌是全世界常見的惡性腫瘤，在美國40～79歲的人群中，它是第二位導致死亡的惡性腫瘤［2］，在中國結直腸癌也是最常見的惡性腫瘤之一，其嚴重地威脅著人們的健康和生命。本文就STAT3與結直腸癌之間的相關性研究做一綜述。

1 STAT 家族

哺乳動物中已發現的STATs家族成員有7 種，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。共包含6 個功能區［3］：N 端的氨基酸保守序列；卷曲螺旋區；DNA結合域；連接區；SH2結構域；C 端的轉錄結構域。各亞型的C端結構域差異較大，可被不同類型的細胞因子激活，從而活化不同的基因［4］。同時，SH2結構域可與細胞因子受體特異性結合，并參與STAT 蛋白的酪氨酸磷酸化，在STAT 二聚體的形成中起重要作用。它代表一條從膜到核的信號轉導系統，是通過受體-酪氨酸激酶-信號轉導和轉錄激活因子-靶基因的激活來實現的。有研究表明，STAT3和STAT5與腫瘤的關系最為密切［5］。

2 STAT3的激活及活性形式

能夠激活STAT3的刺激信號有多種［6］，如：細胞因子、生長因子、胞漿內SRC 樣激酶、配體激活的G 蛋白偶聯受體等。細胞因子受體缺乏內在的酪氨酸激酶活性，因此，細胞因子通過活化JAK 酪氨酸激酶來激活STAT3；生長因子的受體含有內在的酪氨酸激酶活性，可自動磷酸化受體胞漿部分，從而激活STAT3；胞漿內的SRC 樣激酶可直接結合到STAT3 上而使其活化。磷酸化的STAT3（p-STAT3）即為STAT3 的活化形式，其獲得移位至細胞核的能力，在細胞核內作為轉錄因子調控靶基因轉錄，促使細胞周期進展、抑制細胞凋亡、血管生成［7］。

當細胞信號轉導正常時，細胞核內活化的STAT3受多層次多因素的控制，使得STAT3 的激活快速而短暫，失活后的STAT3會被轉運回胞漿，再次被磷酸化而激活；但在惡性腫瘤細胞中，STAT3卻會出現持續活化的狀態，導致JAK／STAT信號轉導通路的失調，這與腫瘤的產生、侵襲及轉移進程密切相關［8］。

3 STAT3在腫瘤中的作用

STAT3及其磷酸化形式（p-STAT3）在人類多種惡性腫瘤如頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、白血病、多發性骨髓瘤中均有明顯表達，其表達強度與腫瘤的生長、轉移及預后等有關［9］。

STAT3并不直接參與腫瘤的形成，而是通過調控下游的靶基因來影響腫瘤的進程。研究結果顯示，STAT3 的下游靶基因有［10］：細胞周期調控因子Cyclin D1、c-myc、c-Fos、MEK5、OSM 等；凋亡抑制因子Bcl-xL、存活素（Survivin）、Mcl-1；血管內皮生長因子（VEGF）等。STAT3通過對靶基因的調控參與惡性腫瘤發生演進的過程，比如：促進腫瘤的生長增殖及腫瘤血管生成、抑制細胞凋亡、調控腫瘤細胞生長周期，誘導腫瘤免疫逃逸等。

此外，異常活化的STAT3可以幫助腫瘤細胞逃脫藥物的殺傷作用，從而介導細胞耐藥性的產生。Chiu等［11］研究表明，對STAT3活性的抑制可使對吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌的癌細胞致敏，并且發現多柔比星與STAT3抑制劑的聯合應用可提高在非小細胞肺癌中的抗腫瘤作用。

4 STAT3在結直腸癌形成及發展中的作用

結腸癌中STAT3也有很重要的作用，其通過調控其下游的一些靶基因，促使腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤侵襲轉移等。

4.1 STAT3在結直腸癌中的異常激活

Ma等［12］在45例結直腸癌組織中發現26例有STAT3的過度表達。Corvinus等［13］發現在結直腸組織樣本中未分化腫瘤細胞和浸潤性淋巴細胞有STAT3的持續性激活，而正常的上皮細胞中并未發現有STAT3的持續性激活。同樣地，Xiong等［14］的免疫組化結果顯示p-STAT3僅表達于結腸癌腺瘤標本和腺癌標本中，正常的上皮細胞組織則無。Kusaba等［15］檢測了108例人結直腸腺癌組織中p-STAT3 的表達，結果顯示57.4%的組織中高表達。Lin等［16］也發現在結直腸癌SW480和HT29細胞系中p-STAT3的表達。研究表明，在結直腸癌中，STAT3的過度表達有一定的特異性。

4.2 STAT3對結直腸癌細胞增殖的影響

Corvinus等［13］的研究表明在結直腸癌中持續激活的STAT3與腫瘤細胞增殖的增強和腫瘤的生長密切相關。在腫瘤中，細胞周期的失調與腫瘤發生密切相關。許多惡性腫瘤中都存在調控細胞周期蛋白表達水平的改變［17］。G1期至S期細胞周期調控蛋白cyclin D1 是細胞周期相關的重要基因，也是STAT3信號傳導途徑中重要的調控基因，其異常表達會加速細胞周期循環，導致細胞的持續異常增殖［18］。Lassmann［19］等檢測32例結直腸癌組織，顯示STAT3與cyclin D1在mRNA和蛋白表達水平呈顯著性正相關。研究表明，對JAK／STAT信號通路抑制后，會明顯地下調p-JAK2、p-JAK3、p-STAT3的表達，也下調與細胞周期相關的cyclin D1、上調p16、p21和p27的表達，從而使腫瘤細胞的增殖和生長受到抑制［13、16］。

4.3 STAT3對結直腸癌細胞凋亡的影響

Lassmann［19］等檢測32例結直腸癌組織，顯示STAT3與Survivin、Bcl-xL在mRNA 和蛋白表達水平呈顯著性正相關。許多研究表明，JAK2／STAT3信號通路的激活能夠上調抗凋亡蛋白如Survivin、cyclin D1、Bcl-xl、Mcl-1 等 的 表 達［12-13，15，19］。若抑制JAK2／STAT3通路后則下調以上抗凋亡蛋白的表達，從而抑制結腸癌細胞的生長，并且促使其凋亡［12-13、15、19］。Bcl-2與Bcl-xL是Bcl-2家族蛋白成員中主要的抑凋亡分子。Bcl-2的啟動子上存在多個與STAT3結合的位點，STAT3可直接與Bcl-2啟動子結合而啟動轉錄［20］。STAT3誘導Bcl-2和Bcl-xL表達，從而阻斷腫瘤細胞凋亡。Survivin是目前發現的最輕的凋亡抑制因子，表達于大多數腫瘤組織中，具有抑制細胞凋亡和參與細胞中期調控的雙重功能［21］。STAT3可通過IL-11促使Survivin的表達上調［22］，從而抑制細胞凋亡。有研究表明蟾毒靈、百花蛇舌草可通過抑制STAT3從而影響cyclin D1、Bcl-2的表達而對結直腸癌有一定的治療作用［23、24］。因此，抑制STAT3的過表達，可能起到誘導腫瘤細胞凋亡的作用，STAT3可作為結腸癌治療中的潛在靶點。

4.4 STAT3對結直腸癌浸潤、轉移及預后的影響

腫瘤轉移是大多數腫瘤患者死亡的主要原因，它是一個復雜多步驟的過程。研究顯示STAT3的異常活化與腫瘤細胞的侵襲、轉移以及患者的預后密切相關［14］。在結直腸癌中p-STAT3高表達，其表達與腫瘤浸潤深度、血管浸潤、淋巴結轉移和Duke分期顯著相關［25］。

基底膜和細胞外基質的降解在腫瘤細胞侵潤與轉移的過程中至關重要，其中基質金屬蛋白酶類（MMP）在此過程中起重要作用，同時它還是促血管生成的重要因子，可促進腫瘤血管生成來影響腫瘤的浸潤、轉移。Tsareva 等人研究顯示，STAT3 的活化上調基質金屬蛋白酶（MMP）如MMP1、3、7、9的表達，這提示活化的STAT3 與結直腸癌細胞的浸潤性有關［26］。血管生成是腫瘤侵襲轉移的一個基本過程。血管內皮生長因子（VEGF）是目前已知重要的內皮細胞有絲分裂原和促血管生長因子，其通過作用于血管內皮細胞而促進新生血管形成，其與多種腫瘤的癌性浸潤相關聯［27］。小鼠體內實驗表明結腸癌 中p-STAT3 與VEGF 的 表 達 均 明 顯 上 調［28］。Xiong等［13］通過抑制JAK2／STAT3信號通路后，結果表明可明顯下調MMP2、VEGF、β-cadherin的表達，從而抑制腫瘤細胞的浸潤轉移。此外還有研究表明植物類固醇木苦甾酮可通過阻斷STAT3和VEGF 的表達抑制血管生成和腫瘤浸潤，從而對結腸癌有一定的治療作用［29］。Fan等［30］用siRNA 抑制STAT3表達后發現能夠通過誘導失巢凋亡抑制結腸癌細胞的浸潤。

故多個研究表明STAT3的高表達與結直腸癌的腫瘤浸潤深度、血管浸潤、淋巴結轉移等明顯相關；結直腸癌患者的預后與腫瘤浸潤深度和淋巴結的轉移密切相關，因此STAT3的激活可以作為患者預后的一個標志［14］。

5 展望

在結直腸癌和其它腫瘤中都發現有STAT3 的持續性活化，STAT3的高表達與結直腸腫瘤細胞增殖，抑制細胞凋亡、以及癌浸潤、轉移等密切相關，阻斷STAT3一種蛋白，可達到阻斷其上、下游諸多致癌因子和致癌基因的作用。因此深入研究STAT3信號轉導通路作用機制可能為結直腸癌的治療提供理論依據和實驗基礎，把持續活化的STAT3抑制作為治療靶點，包括特異性抑制上游的酪氨酸或絲氨酸激酶，或者對STAT 的直接阻斷等可作為結直腸癌理想的治療策略。

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