化療聯合CIK細胞治療轉移性胰腺癌的臨床觀察*

王子兵，尚藝曼，張 勇，高全立

多年以來，手術、放療和化療一直是癌癥治療的主流［1］。直到1985年發現白細胞介素 －2(IL－2)成功被應用于黑素瘤的治療后，生物治療成為惡性腫瘤的第四種治療模式［2］。目前在我國臨床上應用最為廣泛的生物治療是細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokineinduced killer cells，CIK)治療。它是將人外周血單核細胞在體外用多種細胞因子共同培養一段時間后獲得的一類免疫細胞，這類細胞具有非主要組織相容性抗原限制性殺瘤活性，對多種惡性腫瘤細胞均有殺滅作用。臨床觀察發現，單純應用CIK細胞或者與化療聯合應用可使肺癌、胃癌、腎癌、鼻咽癌等患者獲益［3－6］。然而在胰腺癌中的治療效果尚不清楚。本文通過回顧性分析筆者所在科11例轉移性胰腺癌患者聯合應用CIK細胞治療與化療的臨床資料討論該方法在該疾病治療中的應用價值。

1 資料與療法

1.1 一般資料 選擇2010－09～2012－07于筆者所在科住院的11例晚期胰腺患者，年齡18～80歲，其中6例經病理學證實，5例靠影像學檢查診斷。所有患者KPS評分≥60分，內臟器官功能正常，均接受化療聯合CIK細胞治療，化療用藥如下:7例接受替吉奧單藥，2例接受吉西他濱和替吉奧，2例接受吉西他濱也接受過單藥替吉奧治療。化療藥物的用量按照體表面積計算，具體為:吉西他濱1000 mg/m2，第1、8 d靜脈滴注30 min;替吉奧膠囊60 mg 2次/d(體表面積大于1.5m2)。化療用藥結束后2～3 d回輸CIK細胞。

本研究在實施之前已獲得醫院倫理委員會的批準，參與研究的所有患者均簽署知情同意書。

1.2 CIK細胞培養 采集患者外周血50 ml置于抗凝管中，利用Ficoll－Paque分離外周血單核細胞，在培養基中進行培養，同時加入IL－2、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、抗CD3單抗、IFN、Retronectin等促進T細胞增殖。待細胞數量達到5×109(需要10～16 d)將其溶于含有2%人血清蛋白的生理鹽水溶液中回輸給患者?；剌敽蟮?天開始連續應用2～5 dIL－2(200萬U/d)以強化細胞療效。

1.3 療效評價 2～4周期治療后進行評估，直至治療結束。按實體瘤評價標準RESIST標準進行評價:完全緩解(complete regression，CR)，部分緩解(partial regression，PR)，疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。近期療效觀察指標為疾病控制率(disease control rate，DCR)，包括 CR、PR 和SD。

1.4 統計學分析 生存時間比較采用非配對t檢驗，生存率比較采用Log－rank(Mantel－Cox)檢驗分析，P≤0.05視為具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 11例中無 CR病例，3例 PR，6例SD，2例PD，DCR為81.82%。

2.2 生存時間 截止至2012－04－30隨訪，8例病死，3例仍然生存?；颊咧形簧鏁r間為14.87(4.7～30.53)個月，1年生存率為72.73%。

2.3 不良反應 Ⅱ度骨髓抑制2例，Ⅲ度骨髓抑制1例，Ⅳ度骨髓抑制1例，Ⅱ度腹瀉1便，Ⅲ度腹瀉1例，乏力、納差1例。

3 討論

胰腺癌預后極差［7］?；熓寝D移性胰腺最常用的治療手段。在所有的化療藥物中，吉西他濱最為常用，是胰腺癌治療的金標準，但是其作用有限，有效率只有5%，中位生存時間5.7個月［8］。一項吉西他濱與厄洛替尼聯合應用的臨床觀察結果證實，聯合應用吉西他濱和/或替吉奧化療與樹突狀細胞疫苗取得了較好的療效，患者中位生存時間可達到近12個月［10］。在本研究中，接受吉西他濱和/或替吉奧聯合CIK細胞化療的患者中位生存時間達到14.87個月，1年生存率72.73%。這些結果提示，吉西他濱和/或替吉奧聯合生物治療在胰腺癌的治療中具有很大的應用前景。

吉西他濱和/或替吉奧聯合生物治療取得較好療效的原因可能得益于化療藥物具有免疫調節作用。髓樣抑制性細胞(myeloid－derived suppressor cells，MDSC)是近年來發現的一群免疫調節細胞。腫瘤、感染、創傷等均可誘導該群細胞產生。腫瘤誘導產生的MDSC主要通過抑制CD4和CD8 T細胞的功能和促進腫瘤血管形成發揮促進腫瘤用［11］。因此，抑制MDSC的數量和功能有利于腫瘤的排斥。根據以往的報道，吉西他濱和5－氟尿嘧啶均可下調MDSC［12，13］。因此可以理解，當 MDSC 受到抑制后，作為主要由T細胞組成的CIK細胞能夠更好地發揮抗腫瘤作用。

根據以往的報道，單純應用CIK細胞最常出現的不良反應是發熱，在本項研究中并未出現。本研究中出現的不良反應包括骨髓抑制、腹瀉、乏力、納差，考慮與應用的化療藥物吉西他濱和/或替吉奧有關。

總而言之，本項研究發現晚期胰腺癌患者應用化療聯合CIK細胞治療獲益顯著，但是由于樣本數量較少，這一結論尚需要更大樣本量的研究進行證實。

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