阿德福韋酯致Fanconi綜合征并發腎性骨軟化1例

衛利鋒，肖 艷，馬 靜

患者，男，55歲。以多處關節疼痛3年，加重伴活動受限2月于2011－03入院。3年前無明顯誘因出現右側膝關節疼痛(未服用過有腎毒性的藥物)，無紅腫、發熱，伴口渴、多飲、乏力癥狀。疼痛逐漸加重并波及左膝關節、雙季肋區、雙踝、雙足背、脊柱、髖關節，雙下肢乏力也逐漸加重，并需要雙拐才能勉強站立，活動受限。曾先后在多家醫院診治(調閱病歷示:輔助檢查為低血鈣、低血磷、低血尿酸、高堿性磷酸酶，肌酐、尿素氮正常，尿糖陽性、尿蛋白陽性、磷酸鹽尿、高尿酸尿)，給予消炎鎮痛、補鈣、補鉀、骨化三醇等治療，病情未見好轉，并逐漸加重。家族史、個人史無異常，8年前發現患有“乙型病毒性肝炎”，長期服用阿德福韋酯10 mg，1次/d，拉米夫定片100 mg，1次/d至今(調閱病歷示:當時肝功、腎功、電解質、尿常規均正常)。專科查體:心肺腹無異常，肝脾不大，頸椎、腰椎、髖關節、雙膝、雙踝、雙足背壓痛陽性，無紅腫，活動受限。雙下肢無水腫。雙下肢肌力4級。實驗室檢查:鉀3.37 mmol/L(已給予補鉀后)，納135.0 mmol/L，氯103.3 mmol/L，鈣 2.0 mmol/L(已給予補鈣后)，磷0.17～0.48 mmol/L，鎂 0.75 mmol/L;血尿酸 54～65 μmmol/L;堿性磷酸酶328～447 U/L;pH 7.356，PCO2 34.3，PO2 103.4，HCO3 18.7，SBE5.8。甲狀旁腺素 12.1～75.1 pg/ml;甲狀腺功能正常;血β2微球蛋白9.85 mg/L;維生素D3 13.6 ng/ml;糖化血紅蛋白6.5%，空腹血糖5.8 mmol/L，早餐后2 h血糖10.7 mmol/L，午餐后2 h血糖6.0 mmol/L，晚餐后2 h血糖7.1 mmol/L;尿糖4+，尿蛋白+，尿微量白蛋白192 mg/L，潛血+，視黃酸結合蛋白12～14 mg/L，尿磷16.9 mmol/L，尿 pH 7.08，尿碳酸鹽 34，可滴定酸 4.0，尿氨115，滲透量565，甲胎蛋白、血沉、C－反應蛋白、抗核抗體、抗ds－DNA抗體、抗“O”、類風濕因子、HLA－B27、肌酐、尿素氮均正常。X線片示:股骨、脛骨骨質密度普遍減低，骨小梁稀疏，骨皮質變薄，腰椎椎體密度稍減低，小關節清晰，骨關節退變，右膝關節退行性變，骨質疏松。骨穿示:①白細胞減低;②各類白細胞比值大致正常，部分粒細胞質顆粒較粗大，可見異形淋巴細胞;③成熟紅細胞形態及數量正常;④血小板易見。排除骨髓瘤。腹部B超未見異常。臨床診斷:①腎性骨軟化;②Fanconi綜合征;③乙型病毒性肝炎。

Fanconi綜合征是近端腎小管功能異常導致的疾病，主要特點是近端腎小管復合性功能缺陷。從病因方面可分為原發和繼發。臨床報道中，有中藥成分引起的病例，但由阿德福韋酯引起的很少見。阿德福韋酯在體內能夠快速轉變成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物。主要經腎小求濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。在動物實驗中，慢性毒性以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。阿德福韋酯可以引起腎臟損傷及血清磷降低，它單用或合用拉米夫定時，又有引起乳酸性酸中毒的風險，因此它有引起該綜合征的潛在風險。該患者在服用阿德福韋酯前各項指標均正常，服藥5年后(未服用過其他有腎毒性的藥物)出現多飲、多尿、關節疼痛，腎性氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、高尿酸尿，低血鉀、低血磷、低血鈣、低血尿酸，高血清堿性磷酸酶，而患者的肌酐、尿素氮始終是正常的(排除腎源性病變)。符合FS診斷。分析其病因，無遺傳因素存在、無腎炎等腎臟疾病史、無重金屬及其他有毒物質接觸史、無免疫性和代謝性疾病、無腫瘤。筆者考慮該患者很可能是長期服用阿德福韋酯致病。給予補鉀、補鈣等對癥治療后，病情稍有減輕，但血磷一直低于正常。患者要求轉往他院治療。1個月后隨訪得知停用阿德福韋酯后電解質很快恢復正常，患者的疼痛、乏力癥狀明顯減輕，3個月后隨訪患者完全可以下床活動。臨床療效進一步證實了該患者是長期服用阿德福韋酯引起的。