阿片受體對呼吸功能影響的研究進展

許 欣

阿片受體的研究已有40年歷史。阿片受體及其內源性阿片肽分布于大腦和外周組織，在調節內分泌、心血管、疼痛、呼吸、應激反應、體溫調節、胃腸和免疫功能等方面起著重要的作用。阿片類物質與阿片受體結合后，通過蛋白激酶、鈣、鉀通道、鈣調蛋白激酶Ⅱ、G蛋白偶聯受體激酶和絲裂原激酶等復雜而龐大的信號轉導及調節控制系統進行轉錄、表達、調控，最終引起相應的效應。現將近年來阿片受體對呼吸功能影響研究的最新進展作一綜述。

1 阿片受體概述

阿片受體屬于超過1000個G蛋白耦聯受體家族成員，包括7個跨膜亞基蛋白。阿片受體激動劑激活G蛋白耦聯的細胞膜內側，啟動細胞內的信號級聯反應，介導激素和神經遞質的生物效應。阿片受體復合物激活抑制細胞內途徑，導致電壓敏感的鈣離子通道關閉，刺激鉀離子外流，減少環磷酸腺苷的產生，使神經元的興奮性降低。目前確認的4種阿片受體為μ－、κ－、δ－和孤啡肽受體，這些受體的內源性配體分別為內啡肽(MOP)、腦啡肽(DOP)、強啡肽(KOP)和孤啡肽(NOP)。內源性阿片系統介導許多生理活動，包括疼痛、呼吸控制、應激反應、消化系統和體溫調節。除中樞之外，大鼠的阿片受體mRNA在肺、胃、腎、肝、脾、心臟均有廣泛表達。阿片受體也存在于頸動脈、迷走神經。受體位于氣道的上皮、黏膜和肌層，感受來自肺部的機械和感覺信息。

2 腦干的呼吸機制

呼吸驅動產生在腦干，并受來自于皮質及腦干和外周(包括頸動脈體和主動脈竇)化學感受器輸入刺激的調制。

2．1 呼吸節律的產生 Lumsden［1］最先證實腦干對于呼吸是必不可少的，表明腦橋和延髓在不同橫切層面對呼吸節律產生不同的影響，隨后的研究發現延髓和腦橋存在一個網絡系統，負責控制呼吸。大鼠的延髓腹外側區是產生呼吸節律的核心區域［2，3］。節律產生中心區受到腦橋［4］，包括臂旁外側核和藍斑的顯著影響。功能磁共振成像掃描亦證明人類在腦干的孤束核及延髓腹外側區位置調控呼吸。阿片對呼吸最顯著的影響是改變呼吸節律和型式。低劑量阿片可引起潮氣量的變化，更大劑量阿片導致潮氣量減少，可能是由于降低了阿片敏感化學感受器的興奮沖動，通過增加動脈血二氧化碳濃度進行部分補償。延髓腹外側是阿片影響呼吸節律重要的區域，有研究表明，腦橋臂旁核也與阿片受體影響呼吸有關［5－7］。

2．2 化學感受器

2．2．1 中央化學感受器 中央化學感受器通過感知pH值的變化來加強呼吸運動輸出刺激。化學感受區位于腦干的延髓腹側區。化學感受區調節呼吸包括孤束核、延髓中縫、延髓腹外側［8］、腦橋的藍斑［9］小腦頂核［10］。有關阿片類藥物對特定的化學感受區直接影響的報道有限，有研究表明，局部應用阿片類藥物對腦干的不同部位對呼吸的抑制程度不同。最近報道，μ受體激動劑在延髓中縫和孤束核均對化學感受有影響［11］。

2．2．2 周圍化學感受器 頸動脈體的Ⅰ型球細胞是人體主要的低氧傳感器的［12］，近98%的血管球細胞表現出腦啡肽免疫反映，腦啡肽抑制頸動脈體活動，而納洛酮增強活動和低氧通氣反應(HVR)。在貓，嗎啡對頸動脈體活性的影響比腦啡肽要弱得多，有報道嗎啡抑制人的低氧通氣反應，球細胞也感覺到二氧化碳濃度的變化，當缺氧同時伴有二氧化碳潴留時，球細胞也能感知CO2，并對兩者起協調作用。沖動從頸動脈體到舌咽神經至孤束核以調節呼吸［13］，已證明人的頸動脈體調節低氧通氣反應［14］。

3 阿片對人呼吸功能的影響

3．1 阿片類藥物的作用 可引起人的呼吸變緩和變得不規則，而導致高碳酸血癥和缺氧。雖然低氧通氣反應是通過外周化學感受器介導(由阿片受體表達)。在健康志愿者，嗎啡是通過直接作用于腦干發揮其抑制低氧通氣反應。他們比較了等效劑量靜脈注射和鞘內注射嗎啡兩組，觀察到鞘內注射組低氧通氣反應顯著減弱，結論是阿片類藥物是通過中樞抑制低氧通氣反應，具體機制和作用位點未明。在臨床方面解釋動物和人類志愿者的研究有復雜的因素。這些包括種間差異［15］，藥物間相互作用，睡眠，疼痛，遺傳差異，應激反應也可能對呼吸產生重要影響。

3．2 藥物間相互作用 許多麻醉藥物可加重阿片類藥物所致呼吸抑制，如七氟醚異丙酚和咪達唑侖是呼吸抑制劑［16］。雖然呼吸抑制劑影響乙醇和苯是溫和的，同時使用這些藥物，阿片類藥物通常是在吸毒者遭受致命的阿片過量。同樣，在手術后期間，阿片類藥物介導的呼吸抑制可能進一步加劇了殘余的影響麻醉和鎮靜術前用藥。同樣，在術后，阿片類藥物介導的呼吸抑制可能被術前麻醉和鎮靜用藥進一步加劇。

3．3 睡眠 睡眠時改變化學感受對于呼吸有顯著影響。腦橋內側網狀結構對控制快速眼動睡眠起重要作用。在貓，直接對該區注射嗎啡能擾亂睡眠和增加呼吸暫停的頻率。阿片類藥物可增加人睡眠的第2階段(淺睡眠)和減少第4階段(深睡眠)和快速眼動睡眠干擾睡眠［17］。

對于阿片類藥物成癮者用美沙酮藥物治療發現可大大增加呼吸睡眠暫停的發病率。阿片類藥物在睡眠中影響呼吸的作用尚需做進一步研究。

3．4 疼痛 疼痛可刺激呼吸。P物質和NK－1受體介導的疼痛和呼吸，因此疼痛和呼吸的密切聯系就不難理解。在腦干的延髓腹側、臂旁核和孤束核的痛覺感覺區均有阿片受體的表達。推測疼痛增加對呼吸中樞的緊張性輸出，而不是提高化學反射的敏感性。疼痛不影響低氧通氣反應和高二氧化碳通氣反應。一項對人的疼痛、阿片類藥物和高二氧化碳通氣反應的研究表明，疼痛逆轉嗎啡誘導的呼吸抑制，對高二氧化碳通氣反應沒有影響。當出現新的強調鎮痛和呼吸之間平衡的新麻醉方法的時侯，疼痛可以逆轉阿片類藥物引起的呼吸抑制可能會導致潛在的災難性后果。在臨床情況下，患者接受阿片類藥物后仍疼痛，隨后椎管內阻滯將造成嚴重的呼吸抑制。

4 遺傳學方面的研究

4．1 基因敲除小鼠的研究 利用基因敲除小鼠可以深入研究阿片類藥物的作用機制。嗎啡對于μ受體基因敲除小鼠無鎮痛或呼吸抑制作用［18］。臨床觀察發現阿片類藥物對疼痛和呼吸系統的影響密切相關。β－arrestins調節G蛋白耦聯受體的信號轉導。嗎啡對β－arrestins基因敲除小鼠的鎮痛效應比野生型小鼠強，對呼吸的抑制顯著減弱，機制目前還尚不清楚。假設如下:第一，β－arrestin可能獨立介導G蛋白耦聯受體的細胞信號;其次，β－arrestin可能影響其他受體系統，比如，增強延髓腹外側區呼吸神經元的血清素受體活性;最后，可能有不同的β－arrestin亞型作用于在μ受體亞型，但它們是否存在仍有爭議［19－21］。

4．2 人類研究 人對阿片類藥物反應的差異可能是遺傳因素，包括性別差異，多態性影響μ受體活性，生物利用度，阿片的代謝。呼吸和鎮痛效應大多數情況下是平行，僅有1項研究表明，呼吸和鎮痛效應的不同具有潛在的遺傳基礎。

4．3 性別差異的影響 人的疼痛與鎮痛反應之間的性別差異日益受到關注。最初的研究表明，阿片類藥物對婦女的鎮痛作用更明顯［22］，而后的研究沒有發現差別。這些研究樣本比以前多［23］。只觀察到3名女性比男性呼吸抑制更顯著。在這些研究中，124個獨立地檢查了外周和中央化學感受性反射回路。低氧通氣反應(HVR)和高CO2通氣反應最明顯，推測這些外周化學感受性反射回路的性別差異與性激素有關。

4．4 多態性影響μ受體的活性和阿片類藥物的生物利用度人的μ受體結構變化的多態性影響阿片類藥物的敏感性［24］。2只小樣本研究提示呼吸作用這種多態性對呼吸和鎮痛產生不同效應。生物利用度的ABCB 1基因編碼由通過血腦屏障藥物調節［25］。有研究表明，這種多態性是與芬太尼的不同的呼吸抑制作用有關［26］。

4．5 多態性影響阿片類藥物代謝 多態性的細胞色素P450氧化酶強烈的影響可待因和曲馬朵的代謝。沒有功能的CYP2D 6基因的人被認為是弱代謝者，占白人人口7% ～10%。基因復制的人列為超速代謝者占白人的1%～7%，25%以上的埃塞俄比亞人［27］。曲馬朵、可待因兩種藥物均是需要代謝活性的前體藥物。增強呼吸和鎮痛作用系超速代謝，反之則代謝緩慢。超快速代謝的母親分娩后服用可待因鎮痛，高濃度的嗎啡和嗎啡－6－葡糖苷酸在她的乳汁中可導致其嬰兒死于呼吸抑制。

5 典型的阿片類藥物

有關人的研究比較了不同的阿片類藥物對于呼吸的影響，包括藥物的比較與不同的效力，持續時間，部分激動劑，和對于其他受體系統的影響。特別是曲馬朵和丁丙諾啡似乎有不同的鎮痛和呼吸系統的影響。

5．1 曲馬朵 這是一種合成的可待因類似物和弱μ阿片受體激動劑。部分鎮痛作用是由抑制中樞神經系統的去甲腎上腺素和血清素介導的。曲馬朵抑制高二氧化碳通氣反應，低氧通氣反應影響較小。曲馬朵對人的呼吸抑制在同等麻醉劑量條件下比哌替啶或羥考酮要輕微。

只有1項是研究在人清醒狀態下，可主觀評估疼痛。不幸的是，其他研究是有限的事實。曲馬朵引起的呼吸抑制已見于腎衰竭患者。因為癲癇和腎功能衰竭屬于禁忌證，限制了曲馬朵的使用。曲馬朵代謝是受藥物基因差異影響的［28］。

5．2 丁丙諾啡 這是一個部分μ受體激動劑，這可能在同等麻醉劑量可比傳統的阿片類藥物減少對呼吸抑制。人體試驗研究表明—抑制高二氧化碳通氣反應而不是它的鎮痛作用。雖然已有報道意外丁丙諾啡過量導致嚴重呼吸抑制［29］，有報道丁丙諾啡比美沙酮用于海洛因成癮治療致死較少［30］。具體機制尚不清楚。

6 皮質對呼吸的影響

與在嚙齒動物模型研究腦干機制相反的，行為和主觀呼吸控制機制適用于人類的研究，能夠溝通主觀感受，并遵守特定的任務。研究證實存在一個“清醒呼吸驅動”，睡眠和麻醉時，無清醒呼吸驅動，建立化學反射以維持呼吸具有重要意義。

最近的功能磁共振成像已經證實在人類中，皮質網絡領域負責意識控制呼吸和調解呼吸困難。前島，前扣帶回，丘腦，杏仁核等腦區調解呼吸困難和鎮痛，阿片受體密集分布［31］。阿片類藥物可改善呼吸困難，阿片在該區域可能通過減少感覺反饋和“呼吸沖動”來抑制呼吸。功能磁共振成像適合用于該項研究。

其他功能磁共振成像研究清醒條件下呼吸控制包括一個運動方面的志愿者過度通氣呼吸并確定了皮質和皮質下區與呼吸運動有關。另一個功能磁共振成像研究采用屏氣模式確定皮質和皮質下的雙邊網絡與反應抑制(屏氣)和感覺反饋，確定這些區域與呼吸困難有關。目前，尚沒有任何影像學研究阿片類藥物和人類呼吸，這種研究可以區分開呼吸控制網絡中阿片敏感和不敏該區域。

總之，阿片類藥物通過一些機制和神經位點的活動抑制呼吸，所以解決阿片類藥物引起的呼吸抑制比較困難。呼吸中樞一些特殊的阿片受體作用位點也是在最近才得到確認［32－34］。在呼吸節律和化學受體不同效應提示有許多潛在的治療位點具有不同的神經元的功能。例如，bimu8復合物，通過刺激延髓腹側區的5HT4a受體，在不影響鎮痛情況下逆轉阿片類藥物引起的呼吸抑制可做進一步的研究。

缺氧和高碳酸血癥的反應受到阿片類藥物作用于腦干的顯著影響［35－37］。阿片受體在頸動脈體有表達，其調制缺氧和高碳酸血癥的反應的作用尚不清楚;它們輸入到腦干的孤束核刺激被阻滯，增強頸動脈體輸出可能克服某些中樞的影響。

相對于腦干，阿片類藥物對皮質呼吸方面的影響研究較少，動物模型不適合這樣的研究，但在人類，功能磁共振成像和計算機斷層掃描可以提供答案或目標翻轉至動物模型。作為臨床方面的研究，很少有直接比較鎮痛和呼吸系統的影響在受控的條件下(即沒有混淆的麻醉效價)，特別是阿片類藥物之間的相互作用，疼痛，覺醒狀態，和其他鎮靜藥物尚未得到充分的探討。本文所述有關控制呼吸和阿片類藥物對呼吸的影響可以在人類和動物模型做進一步的研究。

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