心房纖顫藥物治療的研究進展

董玉紅

心房纖顫 (房顫)是目前心血管臨床上最為常見的心律失常，而且發生率隨著年齡的增長而增加，隨著近年來社會老齡化的加劇，這已經成為了不容忽視的一類疾病。房顫人群的病死率約是竇性心律人群的2倍且容易引發其他心腦血管疾病，了解和探索治療房顫的有效藥物是十分必要的。

1 房顫的定義

房顫 (atrial fibrillation)是一種以心房不協調活動而導致心房機制功能惡化為特征的室上性心動過速性心律失常。心室律 (率)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特征。

2 房顫的治療目的

轉復并維持竇性心律;不能恢復并維持竇性心律時控制心室率;預防血栓栓塞。

3 房顫的抗心律失常藥物治療

3.1 復律藥物 藥物復律是應用口服藥物治療達到恢復竇性心律的目的。常見的復律藥物有普羅帕酮、胺碘酮、決奈達隆等。

3.1.1 普羅帕酮 普羅帕酮 (心律平)為Ⅰc類抗心律失常藥，抑制異常的竇房結，降低浦肯野纖維4相自動除極，顯著抑制快反應細胞的0相，使其傳導減慢。因其結構與普萘洛爾(非選擇性β－受體阻滯藥)相似，本藥也具有輕度β－受體阻滯作用。程瑞萍［1］報道，通過對32例房顫患者的治療，證實在轉復陣發性房顫的藥物中，靜脈注射普羅帕酮是有效、快速、安全的。頓服負荷量普羅帕酮被認為是具有快速轉復新近發生的非瓣膜病房顫的有效藥物。頓服法給藥中，需特別注意的是普羅帕酮藥動學的特殊性。其血漿穩態濃度與劑量呈非線性關系，有時劑量增加2倍，其有效濃度可增加1l倍，因而導致的中毒病例常有報道［2］。

3.1.2 胺碘酮 胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥，具有抗交感神經和鈣通道劑拮抗活性，抑制房室傳導，可以有效控制房顫心室率。胺碘酮的t1/2根據其不同的給藥途徑作用不同存在差異，口服吸收慢，t1/2長，起效時間長，而靜脈給藥5～30min血藥濃度達高峰，2h后血藥濃度明顯降低。以先靜脈給藥達治療濃度，靜脈給藥過程中同時加服胺碘酮以達到有效的血藥濃度維持，轉復竇性心律成功率高，且用時較短。胺碘酮其用法可給口服200mg，3次/d，每1～2周減量1次，一般能有效轉復［3］。需快速糾正心律失常時需靜脈給藥。

3.1.3 胺碘酮類似物——決奈達隆 (dronedarone) 決奈達隆是一種多通道阻滯劑，與胺碘酮一樣，它表現出所有4種Vaughan－Williams分類藥物的抗心律失常性。在藥理學研究中顯示，決奈達隆的電生理學和血流動力學特性與胺碘酮相似。2010年ESC房顫治療指南，將決奈達隆和胺碘酮一并歸為藥物轉復房顫的Ⅰ類建議。

3.2 控制心室率的藥物 有資料提示，控制心率可減少患者住院率和病死率。建議應用β－受體阻斷藥、非二氫吡啶類鈣拮抗劑;而洋地黃類僅作為第二線藥物應用［4］。

3.2.1 β－受體阻斷藥 AFFIRM試驗中證實其是房顫時控制心室率最有效的藥物［5］。β－受體阻滯劑屬于Ⅱ類抗心律失常，有負性頻率和負性傳導作用，能延長有效不應期。β－受體阻斷藥可以減慢患者靜息時心室率，評估的藥物中，納多洛爾和阿替洛爾最有效。

3.2.2 非二氫吡啶類鈣拮抗藥 非二氫吡啶類鈣拮抗藥維拉帕米和地爾硫常用于房顫的治療，是僅有的可以提高生活質量和運動耐量的藥物。它通過阻斷鈣離子通道而減慢房室傳導，減慢心室率，不但對睡眠或靜息狀態，而且對運動時的房顫均可有效控制心室率。對支氣管痙攣或慢性阻塞性肺疾病患者，維拉帕米和地爾硫比β－受體阻滯劑更適合長期應用。

3.2.3 洋地黃類藥物 主要為地高辛，口服控制靜息時心室率是有效的，特別適合心力衰竭、左室功能異常或不能活動的患者。因為洋地黃的治療劑量和中毒劑量較接近［6］，容易發生中毒反應。

4 非抗心律失常藥物治療

隨著對房顫的發生機制的不斷認識，除了常規抗心律失常藥物治療外，新的藥物治療干預措施逐漸受到關注。

4.1 腎素－血管緊張素－醛固酮系統 (RAAS)調控藥物結構重構和電重構是房顫的主要病理生理學特征，房顫時RAAS明顯激活，血管緊張素轉換酶活性增加，Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體 (ARB)密度增高，刺激心臟成纖維細胞增殖，導致左房壓力增加，引起結構重構。血管緊張素 (AngⅡ)及其受體具有的離子通道調節作用，而離子通道的改變正是誘發“電重構”的重要物質基礎之一。血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可降低房顫發生率。血管緊張素轉化酶抑制劑通過降低心房壓力，減少房性期前收縮發生率，減少心肌纖維化，并且減少復律治療后房顫復發率，可以提高房顫患者竇性心律的維持率。

4.2 醛固酮受體拮抗劑 裴德安等［7］對25例人工心臟瓣膜置換術的風濕性心臟瓣膜病患者行經胸超聲心動圖檢查并用放射免疫法測定心房組織醛固酮水平，結果發現，房顫時心房結構重構與其組織醛固酮水平增加有關，醛固酮受體拮抗劑在阻止房顫心房結構重構進程上可能發揮防治作用。

4.3 羥甲基戊二酸單酰 (HMG)輔酶A還原酶抑制劑 (他汀類藥物) 此類藥物可以降低直流電復律后房顫的復發率，且不影響除顫閾值。經研究他汀類藥物可以通過抗炎作用機制減少房顫的發生［8］。

4.4 門冬氨酸鉀鎂 其抗心律失常的機制可能與其增加機體的血鉀和血鎂的濃度有關。

5 房顫的抗凝治療

2010年ESC房顫治療指南推薦，除低危患者 (孤立性房顫、年齡＜65歲)或存在抗凝治療的禁忌證，所有房顫患者應接受抗凝治療。常用抗凝藥物主要為:阿司匹林、氯吡格雷和華法林。

5.1 阿司匹林 目前臨床上已經不再采用75mg/d的劑量來使用阿司匹林，有文獻指出阿司匹林預防血栓形成的作用和劑量密切相關，而75mg/d的劑量已經不能很好地達到預防血栓的效果，目前臨床推薦劑量為325mg/d［9］。

5.2 氯吡格雷 氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷 (ADP)與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷還能阻斷其他激動劑通過釋放ADP引起血小板聚集。CAPRIE研究證明氯吡格雷效果優于阿司匹林，它可用于阿司匹林過敏和不能耐受阿司匹林不良反應者。

5.3 華法林 華法林是香豆素類藥物，是口服抗凝藥物的一種，在臨床上主要應用于血栓的預防和治療，它能夠有效地抑制細胞色素P450(CYP)的代謝，同樣地抑制CYP活性的藥物能夠延長華法林的t1/2，提高藥效，反之亦然。多項研究顯示中國房顫患者的華法林應用率僅為1.7%［10－13］。因此，我國有抗凝適應證患者的華法林應用嚴重不足。

5.4 直接凝血酶抑制劑——達比加群酯 達比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝藥物/直接凝血酶抑制劑 (DTIs)［14－15］。直接凝血酶抑制劑通過特異性阻滯凝血酶 (游離型和結合型)活性而發揮強大抗凝療效，凝血酶是血栓形成過程中的具有核心作用的酶。與作用于不同凝血因子的維生素K拮抗劑不同，達比加群酯可提供有效的、可預測的、穩定的抗凝效果，同時較少發生藥物相互作用，無藥物食物相互作用，無需常規進行凝血功能監測或劑量調整。

綜上所述，房顫是目前心血管科臨床上常見的病癥之一，在治療方面的多樣性雖然給臨床提供了更多的選擇途徑，但是也說明了目前臨床上并無顯著而明確的治療方法的現狀。但是我們相信，隨著我們對于房顫的認識的不斷加深和研究的進展，新型的藥物會應運而生，為房顫的治療提供新的契機。

1 程瑞萍.普羅帕酮靜脈注射治療心房纖顫32例［J］.臨床合理用藥雜志，2010，3(2):80－81.

2 Ovaska H，Ludman A，Spencer EP，et al.Propafenone poisoning－a case report with plasma propafenone concenorts ［J］.J Med Toxicol，2010，6(1):37－40.

3 李小鷹.最新心血管病用藥［M］.3版.北京:人民軍醫出版社，2007:122－130.

4 王新華.心房顫動的藥物治療 ［J］.山東醫藥，2008，48(7):112.

5 Olshansky B，Rosenfeld LE，Warner AL，et al.The Atrial Fibrillation Follow－up Investigation of Rhythm Management(AFFIRM)study:approaches to controlmte in atrial fibriUation ［J］.J Am Coil Cardiol，2004，4(3):1201－1209.

6 鄒建剛，黎輝.實用心血管病藥物治療［M］.南京:江蘇科學技術出版社，2007:111－112.

7 裴德安，李莉，徐志云，等.心房顫動患者心房肌組織醛固酮水平和CYP11B2基因與心房結構重構研究［J］.中華心律失常學雜志，2006，10(5):349－354.

8 鄭剛.他汀類藥物多效性研究新進展 ［J］.循證醫學，2008，8(5):301－305.

9 張鶴萍，胡大一.非心瓣膜疾病性心房顫動與血栓栓塞 ［J］.中華心血管病雜志，2005，33(10):966－967.

10 周自強，胡大一，陳捷，等.中國心房顫動現狀的流行病學調查［J］.中華內科雜志，2003，4(3):491－494.

11 楊國勝，楊躍進.促紅細胞生成素在心血管疾病中的應用進展［J］.心血管病學進展，2009，27(1):37－40.

12 李天民，董利平，李方江，等.貧血對老年慢性重度心力衰竭預后的影響［J］.河北北方學院學報，2007，24(4):33－35.

13 姜堅.替羅非班對急診介入治療急性心肌梗死患者內皮細胞功能的影響［J］.中華實用診斷與治療雜志，2008，22(12):889－891.

14 劉潔，王勝，王光華，等.雙羥基黃酮醇對心肌再灌注損傷中局部心肌血流量影響的實驗研究［J］.中華實用診斷與治療雜志，2008，22(8):568－571.

15 單兆亮，王玉堂，王思讓，等.艾司洛爾對犬急性心肌梗死后再灌注性心律失常的預防作用［J］.中華心血管病雜志，2008，26(3):230－231.