阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征致缺血性腦卒中相關炎癥因子的研究

聶曉改，殷 梅

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 (obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是臨床一種常見睡眠障礙疾病，是缺血性腦卒中的獨立危險因素，也是心腦血管疾病患者夜間猝死的首位因素［1］。由于OSAS患者夜間睡眠過程中上氣道的反復塌陷，患者交替暴露于缺氧－復氧過程，導致低氧及高碳酸血癥［2－3］。目前相關的研究主要集中在OSAS與缺血性腦卒中之間的相互關系上，關于OSAS致缺血性腦卒中發病機制的深入研究尚不充分。其可能的機制主要有氧化應激、交感神經興奮性增高、內皮功能障礙、高凝狀態、炎癥反應等［4］。本文通過研究相關炎癥因子的作用，進一步探討炎癥反應過程在OSAS致缺血性腦卒中的可能發病機制。現報道如下。

1 超敏 C反應蛋白 (hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP)

hs－CRP由肝細胞合成，是內源性免疫反應蛋白家族成員，是炎癥反應或組織損傷時產生的一種非特異性急相反應蛋白。C反應蛋白 (CRP)是目前研究最廣泛和預測價值最高的炎性因子，是炎癥反應的最敏感標志物之一［5］。有研究表明OSAS患者血清 CRP明顯升高［6］，且與 OSAS的嚴重程度相關，并且在肥胖患者血清中更高［7］。hs－CRP被認為可能是連接0SAS與腦血管病發生的重要因素［8］，是評價動脈粥樣硬化尤其是OSAS合并動脈粥樣硬化患者預后的重要指標。其可能的機制是OSAS夜間反復缺氧－復氧導致交感神經興奮，兒茶酚胺增多，刺激巨噬細胞分泌白介素6(IL－6)增多，從而誘導肝細胞產生大量hs－CRP;進入粥樣硬化斑塊后，hs－CRP可以促進斑塊內巨噬細胞攝取膽固醇，從而加速動脈硬化過程。

2 同型半胱氨酸 (homocysteine，HCY)

Hcy是體內營養必需氨基酸甲硫氨酸 (蛋氨酸)的中間代謝產物，是一種反應性血管損傷性氨基酸［9］。Yavuz等［10］已證實，OSAS患者體內Hcy水平升高，且認為OSAS是高同型半胱氨酸血癥的獨立危險因素。OSAS參與血Hcy升高的機制［11］尚未完全清楚，推測可能如下:(1)與一氧化氮 (NO)的下降有關;(2)與氧化應激及炎癥級聯反應有關;(3)與腎小球濾過下降有關。Hcy誘發缺血性腦卒中的機制可能為:(1)內皮細胞毒性作用;(2)血管結構改變;(3)脂質代謝紊亂;(4)誘發炎癥反應;(5) 血栓形成與抗血栓平衡失調［12－13］。OSAS和高同型半胱氨酸血癥均為缺血性腦卒中發生的重要危險因素［14］。

3 纖維蛋白原 (fibrinogen，Fg)

Fg是一種急性期的蛋白，又是常見的炎癥反應標志物。血脂、血黏度和血漿纖維蛋白原的增高被認為是腦血管病的危險因子［15］。研究表明OSAS患者血漿纖維蛋白原增高是由于OSAS誘導的體內生化神經體液調節、炎癥及代謝方面的紊亂共同作用所致［16］。李財金等［17］研究表明OSAS患者處于一種慢性炎癥反應，當局部組織中炎癥細胞和炎癥遞質產生增加可以使血漿Fg水平增高。kim等［18］研究證實OSAS嚴重程度和缺血性腦卒中患者的血漿纖維蛋白原含量存在相關性。大量研究表明Fg水平升高，可以通過影響血液凝固、血液流變學和血小板聚集，從而促進動脈粥樣硬化過程的發生、發展，有利于缺血性腦卒中的形成。主要途徑有:(1)促進紅細胞與血管內皮細胞黏附，使紅細胞變形力減退，聚集能力升高，血液黏度增高;(2)可與血小板膜上的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，使血小板相互聚集而形成血栓;(3)高濃度Fg可刺激內皮細胞大量合成和分泌纖溶酶原激活物的抑制劑，致使纖溶活性下降;(4)損傷血管內皮細胞，有利于脂質的浸潤，并刺激血管平滑肌細胞增生、遷移，促進動脈粥樣硬化的發生與發展。有資料表明Fg水平上升已被證實為缺血性腦卒中主要的獨立危險因素之一［19］。

4 白介素1(interleukin－1，IL－1)

IL－1是由多種活性細胞合成和分泌的一類具有廣泛作用的多肽，是免疫及炎癥反應重要的遞質。陳梅唏等［20］通過動物實驗證實OSAS患者夜間反復間歇性低氧可能啟動了機體的炎癥反應，患者的反復低氧、復氧類似缺血再灌注，可產生大量的活性氧簇 (ROS)，ROS可以上調炎性因子的轉錄因子如核轉錄因子κB(NF－κB)的表達，引起炎性因子IL－1釋放增加。大量ROS也直接或通過氧化低密度脂蛋白間接造成血管損傷，從而使血管細胞激活并釋放如 IL －1、IL－6、CD40L，腫瘤壞死因子 α (TNF－α) 的釋放增加［21］。IL－1能夠誘導其他炎性遞質產生，加強白細胞與內皮細胞的黏附［22］，調節TNF－α和IL－6，進而促進粥樣斑塊的形成，導致缺血性腦卒中的發生。實驗研究發現，抗IL－1可減輕腦缺血后腦水腫以及減小梗死面積。因此臨床上通過對IL－1干預，可以改善缺血性腦卒中的預后。

5 IL－6

早在1997年Vgontzas等［23］研究就發現了OSAS患者體內前炎性因子，如IL－6和TNF－α的水平增高。IL－6參與急性期反應及多種疾病的病理發生過程，是炎癥遞質中的重要因子，也是系統性炎癥反應的標志物。OSAS患者反復缺氧，使外周交感神經興奮性增強，激動β－腎上腺素受體使血中兒茶酚胺類物質升高，導致IL－6分泌增多，且隨著OSAS病情的加重，血清中IL－6的含量漸增高。近年來研究證明，OSAS患者血清IL－6水平明顯高于對照者，且升高的IL－6與OSAS各睡眠呼吸參數有較好的相關性，且經CPAP治療后，IL－6水平明顯降低［24］。研究表明，IL－6參與了動脈粥樣硬化的發生發展，并且可以作為心腦血管疾病危險程度的預測因子。可能的機制有:(1)助長缺氧及自由基產生增加，研究表明IL－6的增加可以使得血管內皮的ROS生成增多，從而激發氧化應激，引發血管內皮功能失調，加速動脈硬化形成;(2)促進粥樣斑塊的形成;(3)通過反復缺氧、復氧過程損傷血管內皮使腫瘤壞死因子 (TNF)釋放增加，TNF又促進IL－6的釋放增加，兩者協同可使相關抗體大量產生，形成免疫復合物沉積于血管內皮造成血栓形成;(4)能在基因轉錄水平上誘導肝細胞合成急性期反應蛋白，其中以淀粉狀蛋白A和CRP增加尤為明顯，促進血栓形成; (5)IL－6可調節黏附分子及其他細胞因子的表達，以促進炎癥反應，加速粥樣硬化的形成。

6 白介素8(interleukin－8，IL－8)

IL－8屬于趨化因子CXC家族的成員，能提高中性粒細胞在炎癥部位的結合能力，增強白細胞黏附與移行，并作為體內最主要的內源性趨化因子，可促進單核細胞在流動的條件下穩定地黏附于血管內皮，對募集單核細胞到動脈粥樣硬化硬化炎癥損傷部位起重要作用［25－26］。OSAS患者反復缺氧/再氧合的交替產生大量的ROS觸發大量促炎基因的表達。OSAS患者血清中IL－8水平較對照組明顯升高，且隨病情的加重逐漸升高。包海榮等［27］研究發現，OSAS患者缺氧可誘導IL－8與單核細胞趨化蛋白1(MCP－1)的產生而參與OSAS患者發生動脈粥樣硬化性疾病的機制。在腦缺血時，IL－8對神經組織早期炎癥反應中的中性粒細胞具有趨化活性和激活作用，并生成氧化代謝產物，釋放細胞內酶，促進神經組織的炎性反應。近年來的研究進一步確認IL－8及其受體在缺血性腦損傷中所起的有害作用，通過抑制IL－8及其受體能夠減輕腦損傷。在大鼠大腦中動脈閉塞 (middle cerebral artery occlusion，MACO)模型中，應用IL－8受體抑制劑repertaxin能夠顯著減少中性粒細胞向腦實質的浸潤，減輕局部炎癥反應并縮小梗死體積，最終促進神經功能恢復。

7 MCP－1

MCP－1是趨化因子C－C亞家族成員之一，多種細胞均能表達MCP－1，在動脈粥樣硬化的發生中扮演重要角色。OSAS患者最主要的病理生理變化是缺氧。研究表明缺氧可誘導MCP－1的產生［28］。國外研究表明，OSAS患者反復的呼吸暫停導致的缺氧可活化循環血中部分炎性細胞，活化的炎性細胞又可分泌炎性細胞因子，如IL－8與MCP－1而損傷內皮細胞。Ohga等［29］報道OSAS患者血清IL－8和MCP－1水平明顯升高，而且與AHI呈正相關。近年來研究表明，OSAS通過反復缺氧、復氧引起的血清中MCP－1升高從而介導單核細胞向血管內膜病變處聚集并發生黏附，繼而激活分化成巨噬細胞，吞噬大量脂質形成泡沫細胞，成為動脈粥樣硬化斑塊中脂質條紋的基礎，而啟動動脈粥樣硬化的進程，促進了缺血性腦卒中的發生。

8 TNF－α

TNF－α具有廣泛的生物學活性，不僅對腫瘤細胞有細胞毒性和生長抑制作用，還能介導IL－1、IL－6、前列腺素E2等多種炎癥遞質的產生，參與機體的病理生理過程。早在1997年Vgontzas等研究就發現了OSAS患者體內TNF－α等的水平增高，提示OSAS存在系統性炎癥反應。Gontzas等［30］測定了OSAS患者血漿TNF－α和IL－6水平，發現OSAS患者TNF－α、IL－6水平顯著高于正常人。研究表明OSAS患者血TNF－α升高可能由于OSAS患者夜間反復缺氧和復氧過程，可以產生大量的ROS，ROS可以上調炎性因子的轉錄因子如NF－κB的表達，引起炎性因子TNF－α水平增高。TNF－α可導致炎癥、細胞壞死、新血管的形成，因而具有促進動脈硬化形成，導致缺血性腦卒中發生。TNF－α參與缺血性腦卒中發病的病理生理機制可能是:(1)增加內皮細胞組織因子的合成釋放，抑制具有抗凝作用的蛋白C活性，并刺激內皮細胞釋放IL－1，而IL－1具有促進血栓形成作用，TNF－α與IL－1協同作用使內皮細胞表面成為促凝狀態，促進血栓形成;(2)TNF－α可影響血管舒縮活性物質的表達，除影響凝血過程外;(3)還可促成血管舒縮因子的下降和內皮素的增加，引發血管收縮，增加局部缺血性卒中的危險性［31］。

9 血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)

VEGF是以內皮細胞為特異性靶細胞二聚體多肽，能促進內皮細胞的增殖及膠原酶的表達。近年來有研究表明，VEGF為缺氧所誘導，認為缺氧為 VEGF最重要的調控因素［32－33］。OSAS患者循環中存在高水平的VEGF和內皮素 (ET)濃度，并且與AHI和缺氧程度相關。OSAS患者在反復、長期缺氧刺激下，細胞合成一種缺氧誘導因子，它可以激活正常的缺氧感受基因，從而使VEGF蛋白合成增加，一方面促進血管增生，以試圖通過增加血供來緩解缺氧;另一方面，若VEGF持續過量增高，則可能導致異常血管形成和血管通透性增加，加速了動脈粥樣硬化的進程。研究顯示出，OSAS合并腦卒中組VEGF、ET濃度上升均比單純腦卒中組更顯著。多元線性相關分析結果表明，OSAS患者 (包括合并腦卒中和單純OSAS患者)ET、VEGF與呼吸紊亂指數 (RDI)、氧減指數、氧減時間呈正相關，與平均血氧飽和度、最低血氧飽和度呈負相關，提示血管內皮功能紊亂及結構異常在OSAS導致腦卒中發生的整個病理過程中發揮了重要作用。許多研究證實，VEGF參與了血管重建和動脈粥樣硬化［34］。長期慢性的損害會引起OSAS患者血管管腔狹窄，血栓形成，進而誘發缺血性腦卒中的發生。

10 ET

ET最早在1988年日本學者首次從豬主動脈內皮細胞培養液中純化分離出ET，主要由血管內皮細胞產生，是至今為止所知的作用最強、持續時間最長的縮血管肽類物質。OSAS患者存在睡眠時相反復間斷的低氧血癥和再氧合，類似于缺血/再灌注損傷，從而啟動氧化應激，引起內皮細胞的損傷，導致ET水平升高［35］。可能的機制為:反復間斷的低氧血癥可促使多種活性物質釋放，這些物質均刺激ET的生成和釋放增多;發作性缺氧，增加內皮素基因表達，可刺激ET的生成。Palma等研究證實出處，缺氧可使ET基因表達增強、合成釋放增加，導致血漿 ET水平升高。Tharaux等［36］及許繼波［37］報道OSAS患者血漿ET－1水平均明顯升高，且與OSAS阻塞的嚴重程度相關，通過化學和機械性作用增加交感神經的活性，小血管收縮，血流緩慢;循環血中低氧血癥刺激血小板的活化，血管內皮受損、內皮細胞功能障礙;還促使組織因子、血小板活化因子的表達，加速血小板的聚集與活化，以上各種因素相互作用，使機體處于高凝狀態;反復缺氧導致血管內皮受損，導致脂質沉積于內膜下造成動脈硬化;血黏度增加血流緩慢，必然促進缺血性腦卒中的發生［38］。

11 急性時相血清淀粉樣蛋白A(acute serum amyloid A，SAA)

SAA是人體主要來源于肝臟的一種急性時相蛋白，是目前最敏感的炎癥標志物之一。SAA能在多種細胞因子間接刺激下表達，對細胞因子的刺激較CRP更敏感，是一類較CRP更敏感的急性反應蛋白。OSAS患者通過氧化應激及炎癥反應等多種途徑促進IL－1、IL－6、TNF等細胞因子表達增加，進而刺激SAA表達增加。張群等［39］研究發現中重度OSAS患者SAA水平顯著提高，OSAS影響SAA水平的機制尚不清楚。研究顯示出，低氧能刺激編碼急性期反應蛋白的基因并誘導急性期反應蛋白細胞因子的產生。近年來研究證實，只要存在急慢性炎癥血清SAA水平均顯著增高，且升高程度與炎癥嚴重程度呈正相關。SAA與高密度脂蛋白 (HDL)結合后增加了HDL對巨噬細胞等炎癥細胞的黏附作用促進中性粒細胞TNF－α、IL－6和IL－8的表達和分泌，SAA可以通過加重和擴大體內的炎癥反應［40－41］，干擾脂質轉運和降低動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。研究發現，SAA可以刺激人類單核細胞內基質金屬蛋白酶9(MMP－9)的表達，而且SAA的濃度與MMP－9特異的mRNA表達水平呈正相關［42］。因此SAA可以通過加重粥樣硬化斑塊局部的炎癥反應、干擾血管內的脂質代謝，SAA與低密度脂蛋白 (LDL)的復合物也參與了動脈粥樣硬化的形成，并且SAA還可通過誘導MMP－9的表達降低動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，從而在動脈粥樣硬化的發生發展過程中起著重要的作用，將來有可能成為預測缺血性腦卒中的重要因子。

12 基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs)

MMPs于100年前被首次發現，是炎性細胞分泌的一組同源的酶活性依賴Zn2+和Ca2+的中性蛋白酶家族，廣泛參與多種炎癥調控等多種疾病的生理過程［43－44］。OSAS患者MMP－9增加的原因可能是:(1)由于睡眠中反復發生的低氧血癥可促使中性粒細胞、單核細胞產生的超氧化物增加;(2)OSAS患者hs－CRP、IL－6、TNF、可溶性黏附分子等活性成分明顯升高，且 MMP－9水平與 IL－6、TNF升高呈一致性，MMP－9的增加可能是部分由于IL－6、TNF的增加所致;(3)反復低氧可引起MMP－9的升高［45］。MMP－9是降解彈性蛋白的主要酶，能特異性的與細胞外基質各成分相結合，促進中膜平滑肌細胞向內膜遷移，反映了其在加速粥樣病變形成過程中的關鍵作用。有研究者指出血清MMP－1、MMP－2、MMP－9可以反映頸動脈粥樣硬化斑塊的性質和穩定性［46］。周媛等研究也證實MMP－9的水平與不穩定斑塊呈正相關。MMP－9水平升高加速了動脈粥樣硬化的發生發展，易導致斑塊破裂發生缺血性腦卒中，而急性缺血性腦卒中進一步促使MMP－9的上調，因此認為血清MMP－9水平與缺血性腦卒中病情輕重呈相關性，且24 h內MMP－9水平與缺血性腦卒中的預后有關［47］。

另外，可溶性CD40配體 (sCD40L)屬于TNF超基因家族成員，是多種免疫及炎癥調節的重要遞質［48］，CD40信號通路主要導致NF－κB激活［49－50］;同時產生的MMPs，可介導結締組織降解、清除和重建，破壞纖維帽中的膠原蛋白，引起斑塊破裂，導致血栓形成［51］。研究還顯示，血清sCD40L水平能夠反映缺血性腦卒中的面積及病情嚴重程度。研究表明sCD40L通過釋放大量炎癥因子在COPD發病和復發中起著重要作用。但是關于OSAS患者與sCD40L的關系尚有待研究。

CD36主要由過氧化物酶體增殖物活化受體－視黃醇受體(PPAR－γ－RXR)異二聚體高度調節，黏附分子、IL－4等可以上調其表達;CD36通過誘導血小板聚集，參與泡沫細胞的形式及血管壁的慢性炎癥過程，促進了動脈粥樣硬化的發生、發展，可作為代謝綜合征和動脈粥樣硬化新的標志物，并認為血漿中sCD36可能是斑塊不穩定和癥狀性頸動脈粥樣硬化的標志。然而臨床上關于CD36在OSAS患者導致缺血性腦卒中發病方面的作用卻很少報道。因此對此尚待進一步的探討研究。

13 小結

缺血性腦卒中是位居世界第3位的致死原因，其致死率及致殘率極高，嚴重威脅著人們的生活和生存質量，給家庭、社會帶來了嚴重負擔，所以目前對于其危險因素和發病機制一直是國內外學者關注的熱點［52］。越來越多的證據表明，OSAS存在多系統的炎癥反應，是缺血性腦卒中的獨立危險因素;炎癥反應幾乎貫穿了動脈粥樣硬化發生發展乃至斑塊破裂的整個過程［53］。但是目前炎癥因子在OSAS致缺血性腦卒中發病機制的研究仍處于探討階段，對此方面進一步的研究將為合并睡眠呼吸暫停的缺血性腦卒中患者提供新的治療靶點和理論依據。

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