高同型半胱氨酸與帕金森病認知功能障礙的關系及機制

段 盼，羅華

隨著生活水平和醫療水平的提高，人類逐漸進入老年化社會，阿爾茨海默病 (AD)隨之增加，成為整個社會及家庭的負擔。而帕金森病 (Parkinson disease，PD)是中老年人最常見的神經系統退行性疾病，除表現為典型的運動系統癥狀外，其非運動系統癥狀認知功能障礙近年來的到醫學研究者們的廣泛重視，研究發現80%以上的PD患者有認知功能障礙，其中約有30%的患者將最終發展為PD癡呆，嚴重影響患者日常生活。近年來，對高同型半胱氨酸 (homocysteine，Hcy)血癥研究表明，高Hcy血癥與腦血管病的發生和發展十分密切，也是PD癡呆等潛在的危險因素。因此本文就高Hcy血癥在PD認知功能障礙領域的研究進展作一綜述。

1 基本概念

1.1 Hcy的基本概念 Hcy是1931年Vicent du Vigneaud首次從膀胱結石中分離出，它是一種含硫氨基酸，本身不參與蛋白質的合成，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產物。1969年Mc-Cully首次發表文章描述了Hcy尿癥患者的血管病變，提出高水平的Hcy可能是早期血管疾病的原因之一，從而引起人們對Hcy高度重視。甲硫氨酸代謝障礙會導致高Hcy血癥 (Hyperhomocysteinemia)，引起甲硫氨酸代謝障礙的原因有遺傳、環境、營養等因素。近期科學研究表明，高Hcy血癥不僅是心腦血管病的獨立危險因素，并且對神經退行性疾病的臨床癥狀及預后也有一定的影響［1］。

1.2 PD認知功能障礙的基本概念 PD，是中老年人常見的神經系統退行性疾病，其發病機制迄今未明，可能與環境因素、遺傳、年齡老化有關。臨床上除出現典型的運動障礙、震顫、強直，還可能出現一些非運動癥狀如認知障礙、抑郁及焦慮等。研究表明認知功能改變在80%以上的PD患者中都會出現，而其中約有30%的患者將最終發展為PD癡呆 (PDD)［2］。PD認知功能的損害形式在各文獻的報道中各有不同，如:記憶障礙、智力障礙、視空間能力障礙、語言障礙等。

1.3 高Hcy血癥對PD患者認知功能障礙的影響 近年來發現，高Hcy血癥與神經退行性疾病密切相關，能促進PD發生發展，特別是對PD患者認知功能造成損害。高Hcy導致認知障礙主要表現在記憶、信息處理速度、非文字記憶及視空間技能等方面，其在注意和執行功能障礙方面特別突出，幾乎所有的PDD患者均可發現。馬愛軍［3］的試驗發現非癡呆PD患者已存在執行功能障礙，主要通過CDT、連線測驗等執行功能測試工具檢測且較為敏感，而PDD患者執行功能障礙更為明顯。Litvan等［4］人通過CST、CANTAB測試發現在輕度認知障礙的PD患者可出現明顯的執行功能障礙。Serretti等［5］通對兒茶酚－氧位－甲基轉換酶 (catechol－O－methyltransferase，COMT)的基因檢測發現COMT基因可通過調節前額葉皮層的多巴胺水平，從而影響PD患者的工作記憶和行政運作。Slawek等［6］將試驗分為192例的PD組和184例的年齡、性別相符的正常對照組，將PD組患者通過一系列復雜的心理測試分為PDD組和非癡呆的PD組，通過對血Hcy濃度、MRI白質密度的測定發現高Hcy、白質高信號均是PDD的危險因素，且在PDD組中患者Hcy濃度明顯高于非癡呆的PD組，說明高Hcy是PPD的重要危險因素。因此，為延緩PDD的發生，應該早期診斷和干預PD的認知損害，早期治療高Hcy血癥。

2 PD患者出現高Hcy的機制

左旋多巴作為PD患者的治療藥物，其主要代謝途徑是甲基化形成3－O－甲基多巴，S－腺苷甲硫氨酸作為甲基化的供體，在COMT催化下，S－腺苷甲硫氨酸轉換為S－腺苷高半胱氨酸，并水解為Hcy，使血漿Hcy水平升高［7］。在維生素B12和葉酸輔助下Hcy再甲基化生成甲硫氨酸;或在維生素B6激活的胱硫醚β合成酶作用下轉變成胱硫醚［8］，又進一步促進了血漿Hcy水平的增高，形成惡性循環。以上代謝途徑可看出B族維生素對PD患者應用L－Dopa及其Hcy的升高均有影響。Bottiglieri等［9］發現左旋多巴甲基化依賴通路的新機制可減少PP2A甲基和增加Tau蛋白磷酸化，而兩者的變化都可能損害神經元，引起認知障礙。Hcy可使氧自由基生成增加，導致體內活性氧類物質不能及時清除，出現腦組織氧化損傷，黑質受損出現運動障礙，震顫等癥狀［10］。

3 高Hcy血癥導致PD患者認知障礙的機制

研究表明:高Hcy是缺血性腦血管病的獨立危險因素，并可影響患者的認知障礙。高Hcy血癥可能通過以下機制導致PD患者認知功能障礙。

3.1 高Hcy血癥與動脈粥樣硬化 (AS)相互促進，導致認知障礙或癡呆的發生 高Hcy血癥可通過以下兩方面促進AS:(1)對內皮黏附功能影響:在低濃度的Hcy作用下可誘導單核細胞分泌具有生物活性的內皮細胞 (endothelia1 cell，EC)白介素－8和單核細胞趨化蛋白－1，而高Hcy可使單核細胞與EC內皮下積聚黏附增多，促進炎癥的發生從而促進AS的形成。(2)高Hcy可提高清道夫受體表達從而提高氧化低密度脂蛋白 (ox－LDL)的濃度，使泡沫細胞數量較前明顯增加，促進脂質沉積。Thampi等［11］試驗發現給雌性大鼠高Hcy飲食組比正常飲食組的大鼠主動脈竇和降主動脈脂質沉積明顯，通過免疫檢測發現清道夫受體CD36和LDX－1的表達增加，而清道夫受體可介導吸收的ox－LDL被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，從而促進動脈粥樣硬化。同時研究發現高Hcy激活EC是可導致單核細胞中CD36表達增加，促進ox－LDL的增加，使泡沫細胞生成增加，促進AS。

3.2 高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管EC損傷及腦組織氧化損傷，導致認知功能障礙［12］EC在調節和維持血管系統的正常功能中起著非常重要作用，高Hcy血癥引起血管EC損傷具體機制如下:(1)血管EC可直接被高Hcy損傷，一方面高Hcy可直接降低細胞內活性氧清除酶的活性［13］;另一方面使細胞內活性氧的生成增多從而抑制血管的舒張功能，導致了EC處于一種氧化應激的狀態直接導致EC損傷。(2)高Hcy可導致血管活性物質〔如:一氧化氮(NO)、內皮素 (ET)、血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)、緩激肽等〕的分泌異常，繼而破壞血管EC。NO可通過以下機制造成血管EC損傷:非對稱性二甲基精氨酸 (ADMA)是內皮型NO合酶 (endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的內源性抑制劑，Selley等［14］用實驗表明大鼠神經顆粒細胞在低Hcy孵育體外培養24h后出現劑量依賴性的ADMA堆積，高Hcy造成NO生成增多，繼而引起血管內皮功能障礙導致AS;同時還增加了腦內炎性細胞因子的濃度，對認知功能的改變有一定影響。(3)Hcy可增強EC的促凝作用，通過影響一系列凝血和抗凝因子在EC的表達和活性來實現。Hcy可激活凝血V、Va、Ⅶ和抑制天然抗凝劑，誘導凝血激酶，促進血栓形成［15－16］。kolodziejczk－Czepas等［17］發現Hcy及其氨基酸 (Met) －tRNA合成酶在編輯或校正過程中形成的Hcy反應產物Hcy硫內酯(HTL)，在體外可誘導尿激酶和鏈激酶的生成，導致纖維蛋白酶原活性降低，抗凝障礙。Malinowska等［18］通過在體外使血小板暴露在不同濃度的Hcy及HTL中，觀察從血小板活化到血小板黏附過程，結果顯示Hcy和HTL可通過膠原蛋白和纖維蛋白原來改變血小板的黏附作用，且暴露在HTL下的血小板比Hcy中的作用更強。

同時，人們對氧化損傷和認知功能的關系進行了研究［19］，發現氧化損失在輕度認知障礙中發揮重要作用。在病理狀態時，體內的氧化還原平衡遭到破壞生成多種活性氧分子，產生大量的自由基 (超氧陰離子和羥自由基)，超過機體的抗氧化調節的限度，從而造成組織細胞的損傷稱為氧化損傷。Ventura等［20］在老年人中通過對Hcy體內超氧負離子及炎癥因子濃度的測定發現:當Hcy濃度 (＞20microM)時，是體內超氧負離子濃度的決定性因素，中等量的Hcy和輕度炎癥都可增加NADPH氧化酶的活性，增加氧化應激。而Hcy神經毒性可能依賴氧化還原狀態改變而實現，Gorgone等［21］通過對Hcy水平、輔酶Q10及MTHFR TT677的檢測發現高Hcy可促進全身的氧化應激，氧化損傷，而輔酶Q10是檢測Hcy神經毒性作用的較敏感指標之一。大量研究表明，大多數PDD的患者的病理改變提示大腦皮質的膽堿能神經元分布減少，皮質內β淀粉物質沉積，并且和認知障礙呈正相關［22－23］。β細胞淀粉樣肽的毒性作用與氧自由基有關，可能機制是間接增加細胞內活性氧所致，Serretti等試驗發現COMT阻滯劑可阻止體外β淀粉纖維聚集，從而減輕氧化損傷，減輕認知損害。

3.3 高Hcy可誘導神經元凋亡，促進認知損害 (1)S－腺苷高半胱氨酸 (S－adenosyl homncysteine，SAH)是一種強效甲基轉移酶抑制劑，在甲基化的過程中，在高Hcy情況下，SAH可介導COMT抑制兒茶酚胺類物質甲基化，導致血液和組織內兒茶酚胺增加，使脈管系統暴露于高兒茶酚胺水平中，血管內皮造成慢性損傷累積大量的氧化物質如:氧自由基、兒茶酚等，導致腦組織氧化損傷和細胞內皮損傷，促進細胞的死亡［24］。Kennedy等［25］的研究表明 AD患者的 SAH 水平比正常人高出15%，說明SAH與AD發病機制相關，且可能是高Hcy血癥出現認知障礙的重要突破口。(2)Hcy是一種興奮性氨基酸，能激活N－甲基－D－天門冬氨酸受體 (NMDA)，Boldyrev等［26］發現NMDA無論是在神經系統還是其他系統(如免疫細胞)都是Hcy毒性作用的靶點，其神經毒性作用及促進氧化應激反應都是通過激化NMDA來實現。且Shi等［27］發現Hcy的神經毒性作用可被NMDA受體拮抗劑索阻斷。Boldyrev等［26］用神經肽肌肽治療有高Hcy的大鼠發現可提高大鼠的生存能力及后代的生理功能，推測神經肽肌肽對Hcy的毒性作用有抵抗作用。在PD患者中，即使神經元短期完全暴露在高濃度Hcy中，可刺激NMDA激活mGluR和蛋白激酶C，細胞內Ca2+生成增加及氧自由基濃度增加促使海馬神經元凋亡，患者最終出現認知障礙。

3.4 Hcy可影響神經傳導功能 Gortz等［28］實驗發現Hcy對神經傳導的影響主要通過對神經網絡活動的抑制來實現。于偉等［29］將20只雄性SD大鼠按體質量隨機分為高Hcy飲食模型組和正常對照組，在24周時通過肌電圖儀檢測大鼠尾神經運動傳導速度 (MCV)和感覺傳導速度 (SCV)，結果發現高Hcy組可減慢大鼠的MCV和SCV，影響周圍神經傳導速度。

綜上所述，高Hcy和PD患者認知功能障礙關系密切，可對患者的記憶、視空間及注意、執行功能障礙等造成損害。高Hcy通過促進AS的形成;促使氧自由基和過氧化氫生成;激活NMDA;誘導海馬神經元凋亡;影響神經傳導速度等機制損害PD患者的認知功能，目前仍有許多問題及機制尚不明確。因此進一步研究高Hcy與PD患者認知障礙關系及機制具有重要的意義。

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