正交設計優化鹽酸左氧氟沙星片的處方工藝

周成林 張 怡 徐 潔 余春梅 鄭小鋒 吳 強（西南藥業股份有限公司，中國重慶400038）

鹽酸左氧氟沙星為喹諾酮類藥物， 其作用的靶酶為細菌的DNA回旋酶（gyrase），以及拓樸異構酶IV[1]。 鹽酸左氧氟沙星片主要適用于敏感菌引起的以下輕、中度感染：呼吸系統感染、泌尿系統感染、生殖系統感染、皮膚軟組織感染，以及腸道感染等。本研究以第一三共制藥（北京）有限公司生產的左氧氟沙星片為對照，進行處方篩選、優化，現報道如下：

1 儀器與試劑

1.1 儀器

HZ-12 型高效濕法造粒機（重慶南方制藥機械廠）；CT-C 型熱風循環烘箱（重慶大渝機電開發公司）；ZPW19 沖旋轉式壓片機（上海天祥.健臺制藥機械有限公司）；78X-2 型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；ZRS-8G 智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；HP8453 紫外分光光度計（惠普公司）。

1.2 試藥

左氧氟沙星對照品（中國藥品生物制品檢定，含量97.3%，批號130455-201005）；鹽酸左氧氟沙星原料（按C18H20FN3O4 計算,純度89.5%，水分3%，批號KY-LH-M20111104）；微晶纖維素（湖州展望藥業有限公司）；硬脂酸鎂、淀粉由曲阜市藥用輔料有限公司提供；交聯羧甲基纖維素鈉（FMC 公司）；歐巴代85G62651 包衣粉（上海卡樂康包衣技術公司），其余試劑為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 處方

鹽酸左氧氟沙星100g（按左氧氟沙星計算），微晶纖維素80g，淀粉30g，5%的淀粉漿適量，交聯羧甲基纖維素鈉15g，硬脂酸鎂1g，制成1000 片，用歐巴代85G62651 進行包衣。

2.2 制備工藝

采用濕法制粒進行壓片。按處方量稱取主藥和輔料（微晶纖維素、淀粉），在高效濕法機中混合均勻，加入5%的淀粉漿適量，制成結實的顆粒，然后將濕顆粒在60℃通風干燥，過20 目篩整粒，加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混勻，用5.5×11mm 異形沖壓片，每片含左氧氟沙星100 mg。配制8%歐巴代85G62651 包衣水溶液，包衣增重約2%。

2.3 正交設計[2]

鹽酸左氧氟沙星片的處方設計，采用L9（3）4正交設計方法，以處方中微晶纖維素（A），淀粉（B），交聯羧甲基纖維素鈉（C）為因素。因素水平見表1。

硬度指標：每個實驗測6 片的硬度，取其平均值。 結果見表2。

表1 因素-水平表Tab.1 Factors and levels

表2 正交實驗結果Tab.2 Results of orthogonal test

正交設計綜合評分法，根據各個指標的重要程度，確定相應指標的權重，對每個試驗進行綜合評分，進行方差分析[3]。 我們確定f2 和硬度的權重分別為0.6 和0.4， 并把試驗結果f2 和硬度中最好的指標定為60 分和40 分，綜合評分滿分為100。f2 得分=f2÷60.5*100*0.6。硬度得分=硬度÷5.6*100*0.4。 綜合評分結果見表2。 方差分析見表3。

表3 方差分析Tab.3 Analysis of variance(ANOVA)

方差分析表明：B 因素不顯著，因素A，C 對綜合指標有顯著性影響，最佳組合為A3C3，綜合考慮壓片，成本等因素，鹽酸左氧氟沙星片的最佳處方為A3B1C3。即鹽酸左氧氟沙星（按左氧氟沙星計100mg），微晶纖維素80mg，淀粉30 mg，5%淀粉漿適量，交聯羧甲基纖維素鈉15mg，硬脂酸鎂1mg。 8%歐巴代85G62651 包衣水溶液，包衣增重約2%。

2.4 驗證試驗

2.4.1 相似因子（f2）

為驗證優選處方的可行性，采用優選的處方A3B1C3 連續進行3批次試驗，測其溶出度，計算f2 值。 分別取自制樣品和被仿樣品各12片，照溶出度測定法(中國藥典2010 年版二部附錄ⅩC 第一法[4])，以鹽酸溶液（9→1000）900mL 為溶出介質，轉速為每分鐘50 轉，依法操作，分別于5，10，15，30，45 分鐘，取溶液10mL（并同時補加同體積，同溫度的溶出介質），過濾，精密量取續濾液適量，用鹽酸溶液（9→1000）定量稀釋制成每1mL 中約含左氧氟沙星5.5μg 的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010 年版二部附錄ⅣA），在294nm 的波長處測定吸光度，另精密稱取左氧氟沙星對照品適量，加鹽酸溶液（9→1000）溶解并定量稀釋制成每1mL 中約含5.5μg 的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。進而計算出在30 分鐘時每片的累積溶出度。同時計算出自制片與被仿樣品在前5 個時間點的累積溶出度的f2，結果見表4。

2.4.2 硬度驗證

使用片劑四用儀進行硬度驗證，20120101，20120102，20120103每批樣品測6 次, 取平均值，結果見表4。

表4 驗證結果Tab.4 Results of verification test

溶出度和硬度的驗證結果表明：3 批自制樣與被仿樣品溶出曲線基本相似。 3 批自制樣品硬度與正交實驗結果基本一致。

3 討論

本處方中，微晶纖維素、淀粉為填充劑，此外，微晶纖維素還兼具有粘合劑、崩解劑的作用，交聯羧甲基纖維素鈉作為外崩解劑，以5%的淀粉漿作為粘合劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑。 本試驗采用正交實驗設計，以溶出曲線的相似因子(f2)和片劑的硬度為指標，采用綜合評分法，通過方差分析表明：影響綜合評分指標的主要因素為微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉。實際生產中微晶纖維素對溶出度和硬度均有影響，從而影響相似因子（f2）。 交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，主要對f2 有影響。 而淀粉的用量在體外溶出中無明顯的影響。

本試驗的結果表明：優化后的鹽酸左氧氟沙星片處方合理，制備工藝易于操作。 體外溶出行為與被仿品基本相似。

［1］李端,殷明.藥理學[M].5 版.北京:人民衛生出版社,2004:347.

［2］凌志敏,李娟,曾翠梅,等.正交設計優化鹽酸氨溴索口含片的制備[J].藥學與臨床研究,2008,16(5):360-363.

［3］高祖新,劉艷杰.醫藥數理統計方法[M].4 版.北京:人民衛生出版社,2007:262-264.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:附錄Xc.