2001—2012年某市新生兒苯丙酮尿癥(P K U)篩查結(jié)果回顧分析

韓愛華 范 麗 焦艷霞

1.聊城市衛(wèi)生局新型農(nóng)村合作醫(yī)療辦公室，山東聊城 252000；2.聊城市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，山東聊城 252000；

3.聊城市水城婦產(chǎn)醫(yī)院，山東聊城252000

苯丙酮尿癥(PKU)是先天性遺傳代謝性疾病之一，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。此病患兒由于苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積,會(huì)引起腦萎縮及智力低下，而引起蓄積的原因是苯丙氨酸代謝途徑中酶的缺陷，使體內(nèi)苯丙氨酸不能正常代謝。此病按病因可分為2大類:苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺乏和PAH的輔酶-四氫生物蝶呤(BH4)缺乏。這2類HPA由于病因不同其相應(yīng)的治療方法也不同,盡可能的早期鑒別診斷、早期治療是防止患兒發(fā)生智力障礙的關(guān)鍵。為避免或減少智力殘疾兒的發(fā)生,提高人口素質(zhì),依據(jù)中華民共和國母嬰保健法的有關(guān)規(guī)定,聊城市2001年成立了新生兒篩查中心,負(fù)責(zé)全市新生兒篩查工作,現(xiàn)將2001年1月—2012年12月苯丙酮尿癥(PKU)的篩查工作進(jìn)行如下總結(jié)與分析，旨在探討治療效果及12年篩查情況,總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 新生兒篩查資料

該研究新生兒篩查資料來源于聊城市在聊城市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心接受新生兒疾病篩查的 718842例新生兒。采血時(shí)間均在出生 72 h后，且在7 d以內(nèi)，經(jīng)過充分哺乳，采足跟血后滴濾紙片要至少 3個(gè)血斑，每個(gè)血斑直徑均要＞8 mm。血斑要求自然滲透、且無污染、無滲血環(huán)出現(xiàn)。等血斑自然干燥后再送新篩中心進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)合格標(biāo)本均采用熒光法來測(cè)定血 phe濃度，phe＞2.0 mg/dL者為篩查結(jié)果陽性，若召回復(fù)查后phe仍＞2.0 mg/d者可確診為高苯丙氨酸血癥(HPA)，然后再分析尿蝶呤譜、測(cè)定紅細(xì)胞二氫蝶呤還原酶(DHPR)活性來進(jìn)一步與四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4D)鑒別。經(jīng)典型PKU為血苯丙氨酸濃度≥20 mg/dL，分析尿蝶蛉譜結(jié)果正常;中度PKU為血苯丙氨酸濃度在 6～20 mg/dL，分析尿蝶蛉譜結(jié)果正常;輕型PKU為血苯丙氨酸濃度 2～6 mg/dL與6 mg/dL，分析尿蝶蛉譜結(jié)果正常;如果服用 BH4后 24 h內(nèi)能夠使血苯丙氨酸濃度下降并超過30%，血二氫喋啶還原酶活性異?；蚰蜞┻首V測(cè)定異常，負(fù)荷試驗(yàn)陽性可診斷為四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸羥化酶缺乏癥(BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥)[1]。

1.3 治療

對(duì)于血2＜phe＜6 mg/dL患兒可以喂養(yǎng)普通飲食，但必須要長(zhǎng)期堅(jiān)持隨訪，一旦測(cè)定患兒血 phe≥6.0 mg/dL，要立即進(jìn)行低苯丙氨酸飲食治療。而對(duì)于濃度≥6.0 mg/dL的患兒一經(jīng)確診立即采用無苯丙氨酸食品干預(yù)治療，調(diào)整食譜或制定新的食譜，并指導(dǎo)家長(zhǎng)對(duì)患兒進(jìn)行科學(xué)的飲食喂養(yǎng)，定期監(jiān)測(cè) phe濃度，一定要控制血phe在理想范圍之內(nèi)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)以智能發(fā)育作為指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)量為最近一次智能測(cè)定的結(jié)果。收集來我新生兒疾病篩查中心定期復(fù)診并長(zhǎng)期堅(jiān)持低苯丙氨酸飲食治療的 0～6歲PKU患兒28例，按照年齡階段的不同分為3組：嬰兒組(0～1歲)，幼兒組(1～3歲)及學(xué)齡前期組(4～6歲)。發(fā)育商(DQ)采用 GESELL測(cè)得，智能正常者DQ值≥85分，智能發(fā)育偏低者DQ值在70～84分之間，智力低下者DQ值≤70分。

2 結(jié)果

2.1 新生兒篩查情況

2001年1月—2012年12月出生的新生兒活產(chǎn)數(shù) 783922例，共 718842例接受了篩查，全市新生兒疾病篩查率由 2001年的70.5%增加到2012年的99.7%，平均篩查率為91.7%。見表1。

2.2 聊城市PKU發(fā)病率

2001年1月—2012年12月共篩查新生兒718842例，確診PKU75例，發(fā)病率為 1/9458(表 2)。在全國范圍內(nèi)，PKU發(fā)病率存在明顯的北方高南方低的現(xiàn)象，山東省各地市比較PKU發(fā)病率則無明顯的南北或東西的地域差異。該市PKU發(fā)病率較全國平均水平高，高于長(zhǎng)江以南所有地區(qū)，在長(zhǎng)江以北則屬于發(fā)病率較低的地區(qū)（全國 1/11144、湖南 1/33694、福建 1/32850、廣州 1/30600、浙江 1/22718、武漢 1/21458、江西 1/18447、重慶 1/18038、成都 1/16924、河北 1/8757、河南 1/8144、陜西 1/7841、遼寧 1/6403、寧夏 1/4881、吉林 1/3803、新疆 1/2366、甘肅 1/2320）[2-6]，與山東省其它地市相比處于中等水平（日照1/11218、青島 1/10714、萊蕪 1/10297、濱州 1/9970、威海 1/9639、菏澤 1/9529、聊城 1/9458、煙臺(tái) 1/9439、東營 1/9283、濰坊 1/8983、臨沂 1/7759、泰安 1/7408、淄博 1/7143、濟(jì)南 1/6805）。

表1 聊城市2001—2011年新生兒疾病篩查情況

表2 聊城市2001—2012年P(guān)KU發(fā)病率

2.3 不同年齡段PKU患兒智能發(fā)育情況

嬰兒組中，7例(63.3%)DQ≥85，4例(27.3%)DQ在 70～84之間;幼兒組中，11例(78.6%)DQ≥85，3例(21.4%)DQ在 79～84之間;學(xué)齡前組中，1例(33.3%)DQ≥85，2例(66.7%)DQ在70～84之間;3組中均未出現(xiàn)DQ≤70分患兒。見表 3。

表3 不同年齡階段PKU患兒DQ水平分布情況(n)

3 討論

經(jīng)典型苯丙酮尿癥(PKU)為PAH缺乏所致，而控制PAH的基因位于第12染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶1亞帶,并且苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺乏所致的PKU為PKU患兒中的大多數(shù)，只有極少數(shù)患兒為BH4缺乏所致非經(jīng)典型PKU。這兩種PKU均屬于先天性常染色體隱性遺傳病。

3.1 篩查率

該市自 2001年開展新篩工作，當(dāng)年只確診患兒 1例，以后每年的患兒確診數(shù)大都在3例以上，雖然發(fā)病率呈波浪型變化，但2005年后每年的發(fā)病率均高于前4年任何一年的發(fā)病率，呈明顯的階段性上升趨勢(shì)。截止到2012年底總計(jì)對(duì)718842例活產(chǎn)新生兒進(jìn)行了新生兒疾病篩查，全市平均篩查率也由 2001年的70.5%逐年上升到 2012年 99.7%，已接近發(fā)達(dá)國家和東部兄弟地市。近12年來該市政府高度重視并大力推進(jìn)新篩工作，在提高篩查率的同時(shí)我們還建立了嚴(yán)格的新生兒疾病篩查質(zhì)量控制制度，在篩查率不斷提高篩查量不斷加大的情況下穩(wěn)步提高篩查質(zhì)量，這種嚴(yán)格的新生兒篩查質(zhì)量管理有效保障了新生兒篩查成果的獲取和鞏固。實(shí)驗(yàn)結(jié)果假陰性過多意味著漏診的患者過多，假陽性過多又會(huì)造成召回率過高，相應(yīng)的增加了篩查成本，并給篩查對(duì)象及家屬帶來不必要的精神痛苦和心理負(fù)擔(dān)。BELLO等[7]報(bào)道了可能影響 PAH活性輕度降低，引起一過性苯丙氨酸升高的幾種情況為：早產(chǎn)兒、產(chǎn)傷、新生兒黃疸或合并新生兒疾病。對(duì)于早產(chǎn)低體重兒我們根據(jù)出生史、疾病史等具體情況，適當(dāng)推遲初次采血的時(shí)間，對(duì)于血苯丙氨酸濃度增高者不能過早下結(jié)論，仍需復(fù)查并作串聯(lián)質(zhì)譜的檢查，以便于進(jìn)一步準(zhǔn)確的判斷。早產(chǎn)低體重合并新生兒疾病如何影響新生兒苯丙氨酸實(shí)驗(yàn)假陽性，目前仍不明了。

3.2 發(fā)病率

2001年1月—2012年12月該市共確診76例 PKU患兒，發(fā)病率為 1/9458，比我國全國PKU平均發(fā)病率 1/11144明顯增高。在全國范圍內(nèi)，具有一定的地區(qū)差異，南方低于北方。該市發(fā)病率高于長(zhǎng)江以南所有地區(qū)，符合這一規(guī)律，但在長(zhǎng)江以北則屬于發(fā)病率較低的地區(qū)，與山東省其它地市相比則處于中等水平。

3.3 智能發(fā)育情況

未經(jīng)治療的PKU患兒隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)逐步表現(xiàn)出智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，肌張力增高，抽搐、癲癇等不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)障礙，更為嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦性癱瘓，這些癥狀的出現(xiàn)均源自phe的毒性損害及下游代謝產(chǎn)物生成減少，而體內(nèi)phe的積蓄則是因?yàn)榛純后w內(nèi)缺乏苯丙氨酸羥化酶(PAH)。高濃度的血Phe如何損害神經(jīng)系統(tǒng)，一般認(rèn)為有如下途徑：①高濃度的血Phe可競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種中性氨基酸(纈氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)通過血腦屏障入腦，導(dǎo)致腦內(nèi)中性氨基酸比例失衡，干擾多巴胺合成代謝，影響前額皮質(zhì)功能，導(dǎo)致認(rèn)知障礙;②當(dāng)腦內(nèi) phe濃度達(dá)到一定水平后，還可以顯著而特異性的抑制海馬和大腦皮層谷氨酸受體及海馬神經(jīng)元功能;③PKU患者髓鞘發(fā)育不良也被證實(shí)與高濃度 Phe有關(guān)。因此控制血phe濃度，阻斷高濃度 Phe對(duì)腦組織損傷能顯著改善患者腦白質(zhì)病變及智商，減輕癲癇發(fā)作和腦電圖改變[8]。對(duì)于濃度≥6 mg/dL的PKU患兒一經(jīng)確診即開始低phe飲食治療，并定期檢測(cè)血 phe濃度，根據(jù)血phe濃度的變化及時(shí)進(jìn)行健康教育，并調(diào)整食譜將其控制在理想水平。由于該市定期舉辦孕婦課堂，并充分利用各種現(xiàn)代傳媒手段，廣泛宣傳新生兒疾病篩查，并免費(fèi)向0～6歲PKU患兒提供奶粉，該市51例0～6歲長(zhǎng)期堅(jiān)持治療的PKU患兒 DQ均 ＞70，取得了良好的治療效果，避免了智力低下，其中智能發(fā)育在正常水平患兒49例，占全部病例 96%，智能發(fā)育偏低患兒2例，占全部病例 4%。智能發(fā)育結(jié)果顯示，學(xué)齡前組 17例患兒中有2例智能發(fā)育偏低。回顧此2例患兒監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)卻發(fā)現(xiàn)，其嬰幼兒期血phe濃度均控制在理想范圍，智能發(fā)育水平測(cè)試亦正常，到學(xué)齡前則出現(xiàn)了血 phe濃度的較大波動(dòng)，這2例患兒1例依從性太差，另1例則放棄了治療。因此我們?cè)诓粩嗵岣吆Y查率的同時(shí)，要要重視陽性患兒的治療和救助工作。篩查是手段，篩查陽性患兒早期診斷，給予及時(shí)有效地治療，使患者得到很好預(yù)后才是新生兒疾病篩查的最終目的，我們沒有理由放棄任何一個(gè)PKU患兒接受系統(tǒng)治療，以獲得正常智力的機(jī)會(huì)，尤其是低收入 PKU家庭，如何克服困難，堅(jiān)持良好的治療和隨訪，是值得整個(gè)社會(huì)探討的問題。

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