劉向明：“反向”研究革新傳統(tǒng)醫(yī)藥

文/高妍 王芳

千百年來，包括中醫(yī)藥學(xué)在內(nèi)的傳統(tǒng)醫(yī)藥，對(duì)人類的生存繁衍做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。這些藥物到底是如何發(fā)生作用的？又是哪些成分在起作用？隨著傳統(tǒng)醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展，傳統(tǒng)藥物的作用機(jī)制研究成為行業(yè)內(nèi)的研究熱點(diǎn)。

不同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“實(shí)驗(yàn)室—臨床”的研究模式，這種從臨床返回實(shí)驗(yàn)室的逆向研究方法，被稱為反向藥理學(xué)，它是一種藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用先于對(duì)其作用方式和機(jī)制了解的研究模式。

劉向明，中南民族大學(xué)教授，數(shù)學(xué)專業(yè)出身，后轉(zhuǎn)向生物統(tǒng)計(jì)和生物數(shù)學(xué)研究領(lǐng)域，長期開展醫(yī)學(xué)、生物學(xué)和數(shù)學(xué)的交叉學(xué)科研究，近年在利用反向藥理學(xué)研究傳統(tǒng)醫(yī)藥研發(fā)中的關(guān)鍵問題方面建樹頗多。

反向藥理學(xué)是以在歷史上長期使用來治療疾病，并已被證實(shí)具有很高安全性和功效的傳統(tǒng)藥物為化合物資源，通過跨學(xué)科的探索性研究，整合已證實(shí)的臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)觀察，并通過進(jìn)一步的預(yù)臨床和臨床研究將先導(dǎo)物開發(fā)為候選藥物的嚴(yán)格科學(xué)方法。

劉向明強(qiáng)調(diào)，這一過程中“安全”是最重要的出發(fā)點(diǎn)，效應(yīng)變成有待確認(rèn)的事情。其創(chuàng)新性在于將有生命力的傳統(tǒng)知識(shí)和現(xiàn)代技術(shù)結(jié)合起來，提供更好和更安全的先導(dǎo)物。它為藥物研發(fā)從隨機(jī)追蹤偶然的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)橛心康摹⒂薪M織的尋求先導(dǎo)物提供了很好的借鑒，為源于傳統(tǒng)藥物的新藥研發(fā)提供了一條捷徑。

2000年，劉向明調(diào)到中南民族大學(xué)工作。當(dāng)時(shí)正值“入世”前夕，傳統(tǒng)藥物現(xiàn)代化發(fā)展之路仍不甚清晰，面臨著許多問題。當(dāng)他了解到這一情況之后，就決定在自己原來研究工作的基礎(chǔ)上，結(jié)合民族大學(xué)的實(shí)際情況進(jìn)行傳統(tǒng)藥物科學(xué)研究。

當(dāng)時(shí)民族大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室條件非常簡陋，實(shí)驗(yàn)材料和器材都非常缺乏。劉向明從小處著手，利用僅有的一臺(tái)膜片鉗記錄儀，開展藥物對(duì)細(xì)胞膜離子通道的作用研究，之后再慢慢積累，目標(biāo)直指解決傳統(tǒng)藥物現(xiàn)代化中存在的關(guān)鍵問題。

“由于所研究問題本身的復(fù)雜性，又因?yàn)檠芯凯h(huán)境的惡劣，再加上我的非醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)背景，我提出這一想法時(shí)，沒有人相信這是一件能做下去的事情。”對(duì)于人們的質(zhì)疑甚至反駁，劉向明以“置之不理”的心態(tài)面對(duì)，以“我行我素”的行動(dòng)堅(jiān)持。十年堅(jiān)守，終于換來碩果累累。

劉向明介紹，傳統(tǒng)藥物一般是多種化學(xué)成分的混合物，且具有多種藥理效應(yīng)。但這些藥物的作用機(jī)制和靶點(diǎn)并未得到明確闡述，究竟是哪種或哪幾種成分產(chǎn)生了藥效也并未確證，傳統(tǒng)藥物開發(fā)甚少就有這方面的原因。

究其根本，是因?yàn)殚L期以來傳統(tǒng)的研究方法僅單獨(dú)研究從原藥物中分離的化學(xué)成分或原藥物本身的效應(yīng)，并沒有把原藥物的效應(yīng)和其化學(xué)成分的效應(yīng)聯(lián)系起來，忽略了藥物本身的藥理效應(yīng)并不一定與其成分的藥理效應(yīng)完全一致的問題。

因此，劉向明認(rèn)為：針對(duì)傳統(tǒng)藥物的研究，不僅要闡明其藥理作用機(jī)制，即怎樣起作用；又要確定其產(chǎn)生特定藥理效應(yīng)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，即什么在起作用。應(yīng)將藥理機(jī)制研究和物質(zhì)基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合起來，建立從二者的相關(guān)性著手來闡明傳統(tǒng)藥物臨床有效的科學(xué)根據(jù)的方法學(xué)。這是解決傳統(tǒng)藥物研究關(guān)鍵問題的新途徑，也是按照反向藥理學(xué)研究模式研發(fā)傳統(tǒng)藥物，為新藥研發(fā)提供借鑒的新思路。

劉向明（后排左三）研究室成員

自2001年起，劉向明以確有多種療效的傣藥龍血竭的鎮(zhèn)痛效應(yīng)為生物學(xué)背景，提出了以傳統(tǒng)藥物本身的藥理效應(yīng)為參照，將其成分（組合）的效應(yīng)與原藥物本身的效應(yīng)作比較，尋求能替代產(chǎn)生原藥物本身效應(yīng)的化學(xué)成分（組合）作為研發(fā)新藥的先導(dǎo)物這一新的方法學(xué)的基本原則。

為了實(shí)踐在新的方法學(xué)指導(dǎo)下的藥物發(fā)現(xiàn)過程，劉向明建立了傳統(tǒng)藥物藥效物質(zhì)的操作型概念。即針對(duì)特定的藥理效應(yīng)，通過對(duì)原藥物和其成分（組合）的藥理效應(yīng)之間的比較，來確定某一成分（組合）是否為原藥物的藥效物質(zhì)。所謂藥效物質(zhì)，就是指能產(chǎn)生與原藥物的效應(yīng)類似效應(yīng)的化合物，它可以是某種成分，也可以是某幾種成分的組合。

基于這種定量化的研究方法，他們建立了傳統(tǒng)藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理機(jī)制研究的方法學(xué)，把原本對(duì)傳統(tǒng)藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的探求，轉(zhuǎn)化為一個(gè)能按現(xiàn)代科學(xué)的要求進(jìn)行研究的問題，即藥物本身的藥理效應(yīng)和其成分的藥理效應(yīng)之間關(guān)系的檢測(cè)、表達(dá)與分析。

目前，關(guān)于龍血竭的鎮(zhèn)痛效應(yīng)研究已經(jīng)取得了階段性成果。他們?cè)邶堁咧姓业搅藢?duì)新型鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)TTX-R鈉通道和TRPV1受體具有調(diào)制作用的有效成分組合—?jiǎng)θ~龍血素A、劍葉龍血素B和龍血素B，并證實(shí)確實(shí)是這三種成分協(xié)同調(diào)制痛覺信息在初級(jí)感覺神經(jīng)元和脊髓上傳導(dǎo)使龍血竭產(chǎn)生了鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

這一研究結(jié)果對(duì)多組分、多靶點(diǎn)新型鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)具有啟迪意義并提供了天然的范例。而應(yīng)用先進(jìn)的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從長期臨床應(yīng)用證實(shí)具有顯著療效的傳統(tǒng)藥物中提取、分離多種單體化學(xué)成分，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的藥理研究，開發(fā)出化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效機(jī)理明確、安全性高的新型藥物，也正是新藥研發(fā)中的新亮點(diǎn)。如此，能更充分挖掘以植物為本的各民族傳統(tǒng)藥物，作為國際藥品市場(chǎng)的巨大潛在資源。

功夫不負(fù)有心人，劉向明的研究成果得到了國際范圍的廣泛認(rèn)可。2005年，第27屆IEEE生物醫(yī)學(xué)工程國際學(xué)術(shù)年會(huì)上，大會(huì)組委會(huì)評(píng)價(jià)劉向明等提出的方法對(duì)確定民族（傳統(tǒng)）藥物的藥效物質(zhì)具有重要意義。英國劍橋國際傳記中心因劉向明在傳統(tǒng)藥物的現(xiàn)代研究中所作的開創(chuàng)性工作而將他遴選為“Leading Scientists of the World 2011（2011世界領(lǐng)先科學(xué)家）”和“Top 100 Educators 2011（2011年度百大教育家）”之一；美國傳記研究院主席J.M.Evans提名劉向明為“Great Minds of the 21st Century（21世紀(jì)偉大思想）”第五版中的 Greatest Minds（最偉大思想者）之一，稱譽(yù)他為21世紀(jì)成就的開拓者；世界藝術(shù)、科學(xué)和傳播協(xié)會(huì)2011年授予劉向明終身成就獎(jiǎng)。

“不迷戀金錢和權(quán)勢(shì)所帶來的快感，但通過努力貢獻(xiàn)所贏得的榮譽(yù)應(yīng)該得到尊重。”但劉向明深知榮譽(yù)終將成為歷史，研究還要繼續(xù)。他介紹，在確定了一種傳統(tǒng)藥物的藥理效應(yīng)由它的多種成分所產(chǎn)生后，就要闡明多種成分以什么方式（協(xié)同或拮抗）產(chǎn)生這種效應(yīng)及以這種方式產(chǎn)生效應(yīng)的分子機(jī)制。然而，多種藥物（或成分）的組合效應(yīng)的預(yù)測(cè)傳統(tǒng)上一直依賴表型響應(yīng)數(shù)據(jù)，這種方法不能用來確認(rèn)藥物（成分）組合的分子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。“為了做到這點(diǎn)，我們認(rèn)為需要建立新的概念框架或模型，從分子響應(yīng)特征，即經(jīng)藥物處理的微陣列數(shù)據(jù)來識(shí)別藥物組合的作用機(jī)制。”下一階段，他們將集中力量著手研究這個(gè)問題。

“要有從事原創(chuàng)性工作的欲望和勇氣，當(dāng)有做原創(chuàng)性工作的機(jī)會(huì)時(shí)，不要錯(cuò)過，這種機(jī)會(huì)不是隨時(shí)隨地都有的。”能力、勇氣和機(jī)會(huì)，成就了劉向明的今天。期待在未來傳統(tǒng)醫(yī)藥的革新和發(fā)展中，劉向明和他的團(tuán)隊(duì)帶來更多的驚喜。