劉向明：“反向”研究革新傳統醫藥

文/高妍 王芳

千百年來，包括中醫藥學在內的傳統醫藥，對人類的生存繁衍做出了不可磨滅的貢獻。這些藥物到底是如何發生作用的？又是哪些成分在起作用？隨著傳統醫藥現代化的發展，傳統藥物的作用機制研究成為行業內的研究熱點。

不同于現代醫學“實驗室—臨床”的研究模式，這種從臨床返回實驗室的逆向研究方法，被稱為反向藥理學，它是一種藥物發現應用先于對其作用方式和機制了解的研究模式。

劉向明，中南民族大學教授，數學專業出身，后轉向生物統計和生物數學研究領域，長期開展醫學、生物學和數學的交叉學科研究，近年在利用反向藥理學研究傳統醫藥研發中的關鍵問題方面建樹頗多。

反向藥理學是以在歷史上長期使用來治療疾病，并已被證實具有很高安全性和功效的傳統藥物為化合物資源，通過跨學科的探索性研究，整合已證實的臨床經驗和實驗觀察，并通過進一步的預臨床和臨床研究將先導物開發為候選藥物的嚴格科學方法。

劉向明強調，這一過程中“安全”是最重要的出發點，效應變成有待確認的事情。其創新性在于將有生命力的傳統知識和現代技術結合起來，提供更好和更安全的先導物。它為藥物研發從隨機追蹤偶然的發現轉變為有目的、有組織的尋求先導物提供了很好的借鑒，為源于傳統藥物的新藥研發提供了一條捷徑。

2000年，劉向明調到中南民族大學工作。當時正值“入世”前夕，傳統藥物現代化發展之路仍不甚清晰，面臨著許多問題。當他了解到這一情況之后，就決定在自己原來研究工作的基礎上，結合民族大學的實際情況進行傳統藥物科學研究。

當時民族大學的實驗室條件非常簡陋，實驗材料和器材都非常缺乏。劉向明從小處著手，利用僅有的一臺膜片鉗記錄儀，開展藥物對細胞膜離子通道的作用研究，之后再慢慢積累，目標直指解決傳統藥物現代化中存在的關鍵問題。

“由于所研究問題本身的復雜性，又因為研究環境的惡劣，再加上我的非醫學學術背景，我提出這一想法時，沒有人相信這是一件能做下去的事情。”對于人們的質疑甚至反駁，劉向明以“置之不理”的心態面對，以“我行我素”的行動堅持。十年堅守，終于換來碩果累累。

劉向明介紹，傳統藥物一般是多種化學成分的混合物，且具有多種藥理效應。但這些藥物的作用機制和靶點并未得到明確闡述，究竟是哪種或哪幾種成分產生了藥效也并未確證，傳統藥物開發甚少就有這方面的原因。

究其根本，是因為長期以來傳統的研究方法僅單獨研究從原藥物中分離的化學成分或原藥物本身的效應，并沒有把原藥物的效應和其化學成分的效應聯系起來，忽略了藥物本身的藥理效應并不一定與其成分的藥理效應完全一致的問題。

因此，劉向明認為：針對傳統藥物的研究，不僅要闡明其藥理作用機制，即怎樣起作用；又要確定其產生特定藥理效應的藥效物質基礎，即什么在起作用。應將藥理機制研究和物質基礎研究緊密結合起來，建立從二者的相關性著手來闡明傳統藥物臨床有效的科學根據的方法學。這是解決傳統藥物研究關鍵問題的新途徑，也是按照反向藥理學研究模式研發傳統藥物，為新藥研發提供借鑒的新思路。

劉向明（后排左三）研究室成員

自2001年起，劉向明以確有多種療效的傣藥龍血竭的鎮痛效應為生物學背景，提出了以傳統藥物本身的藥理效應為參照，將其成分（組合）的效應與原藥物本身的效應作比較，尋求能替代產生原藥物本身效應的化學成分（組合）作為研發新藥的先導物這一新的方法學的基本原則。

為了實踐在新的方法學指導下的藥物發現過程，劉向明建立了傳統藥物藥效物質的操作型概念。即針對特定的藥理效應，通過對原藥物和其成分（組合）的藥理效應之間的比較，來確定某一成分（組合）是否為原藥物的藥效物質。所謂藥效物質，就是指能產生與原藥物的效應類似效應的化合物，它可以是某種成分，也可以是某幾種成分的組合。

基于這種定量化的研究方法，他們建立了傳統藥物藥效物質基礎和藥理機制研究的方法學，把原本對傳統藥物藥效物質基礎的探求，轉化為一個能按現代科學的要求進行研究的問題，即藥物本身的藥理效應和其成分的藥理效應之間關系的檢測、表達與分析。

目前，關于龍血竭的鎮痛效應研究已經取得了階段性成果。他們在龍血竭中找到了對新型鎮痛靶點TTX-R鈉通道和TRPV1受體具有調制作用的有效成分組合—劍葉龍血素A、劍葉龍血素B和龍血素B，并證實確實是這三種成分協同調制痛覺信息在初級感覺神經元和脊髓上傳導使龍血竭產生了鎮痛效應。

這一研究結果對多組分、多靶點新型鎮痛藥的研發具有啟迪意義并提供了天然的范例。而應用先進的現代科學技術和方法，從長期臨床應用證實具有顯著療效的傳統藥物中提取、分離多種單體化學成分，并對其進行系統的藥理研究，開發出化學結構和藥效機理明確、安全性高的新型藥物，也正是新藥研發中的新亮點。如此，能更充分挖掘以植物為本的各民族傳統藥物，作為國際藥品市場的巨大潛在資源。

功夫不負有心人，劉向明的研究成果得到了國際范圍的廣泛認可。2005年，第27屆IEEE生物醫學工程國際學術年會上，大會組委會評價劉向明等提出的方法對確定民族（傳統）藥物的藥效物質具有重要意義。英國劍橋國際傳記中心因劉向明在傳統藥物的現代研究中所作的開創性工作而將他遴選為“Leading Scientists of the World 2011（2011世界領先科學家）”和“Top 100 Educators 2011（2011年度百大教育家）”之一；美國傳記研究院主席J.M.Evans提名劉向明為“Great Minds of the 21st Century（21世紀偉大思想）”第五版中的 Greatest Minds（最偉大思想者）之一，稱譽他為21世紀成就的開拓者；世界藝術、科學和傳播協會2011年授予劉向明終身成就獎。

“不迷戀金錢和權勢所帶來的快感，但通過努力貢獻所贏得的榮譽應該得到尊重。”但劉向明深知榮譽終將成為歷史，研究還要繼續。他介紹，在確定了一種傳統藥物的藥理效應由它的多種成分所產生后，就要闡明多種成分以什么方式（協同或拮抗）產生這種效應及以這種方式產生效應的分子機制。然而，多種藥物（或成分）的組合效應的預測傳統上一直依賴表型響應數據，這種方法不能用來確認藥物（成分）組合的分子信號傳導機制。“為了做到這點，我們認為需要建立新的概念框架或模型，從分子響應特征，即經藥物處理的微陣列數據來識別藥物組合的作用機制。”下一階段，他們將集中力量著手研究這個問題。

“要有從事原創性工作的欲望和勇氣，當有做原創性工作的機會時，不要錯過，這種機會不是隨時隨地都有的。”能力、勇氣和機會，成就了劉向明的今天。期待在未來傳統醫藥的革新和發展中，劉向明和他的團隊帶來更多的驚喜。