重癥監護室泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的危險因素分析

麥明杰，李 芳，韓 云

2.廣東省中醫院芳村醫院。

隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌的耐藥性也不斷增強，而鮑曼不動桿菌具有快速獲得和傳播耐藥性的能力。多重耐藥、泛耐藥鮑曼不動桿菌已呈全球流行，成為21世紀臨床重要的病原菌。該菌可導致包括下呼吸道、尿路、血液、腹腔及皮膚軟組織等幾乎所有系統的感染。由于其龐大的基因庫及被膜屏蔽作用，使其容易產生耐藥性，并易引起醫院內交叉感染、暴發流行［1－3］，給臨床抗感染治療帶來重大挑戰。近年來，我院重癥監護室（ICU）鮑曼不動桿菌肺炎患病率呈明顯上升趨勢，報道如下。

材料與方法

一、材料

（一）病例選擇及細菌來源 收集廣東省中醫院芳村醫院ICU2009年2月至2012年3月的鮑曼不動桿菌肺炎患者99例，根據藥敏試驗結果，分為泛耐藥組及非泛耐藥組。其中泛耐藥組61例，男37例，女24例，平均年齡（73±16）歲；屬社區獲得性肺炎（CAP）9例，醫院獲得性肺炎（HAP）52例，其中呼吸機相關性肺炎（VAP）38例。非泛耐藥組38例，男26例，女12例，平均年齡（72±13）歲；屬CAP7例，HAP31例，其中VAP27例。細菌學資料來源于本院微生物檢驗科。

（二）試驗儀器與試劑 細菌鑒定為常規方法，采用美國BD公司Sceptor半自動鑒定儀或法國生物梅里埃公司API生化試條、VITEK－2鑒定系統細菌鑒定到種，采用K－B法或VITEK系統的AST－GNB進行藥敏試驗，結果按CLSI 2011年版標準判讀。

二、研究方法

（一）納入標準 采用美國ISDA／ATS 2005年《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南》、美國ISDA／ATS 2007年《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》制定的診斷標準［4－5］；入選患者均符合肺炎診斷標準，并且入住ICU后留取氣道分泌物培養出鮑曼不動桿菌。

（二）分組依據 泛耐藥，是指除多黏菌素類外，對目前推薦用于鮑曼不動桿菌感染經驗治療的藥物全部耐藥者，常用的抗菌藥物種類包括青霉素類、頭孢菌素類、單環β內酰胺類、其他β內酰胺類、喹諾酮類、碳青霉烯類、多肽類等抗菌藥物，但氨基糖苷類抗生素可不計入，因該類藥物并不單獨用于鮑曼不動桿菌感染的治療［6］。

（三）調查方法 從微生物檢驗科獲得細菌及其耐藥相關資料后，剔除同一患者相同菌種的標本。回顧性分析患者年齡、性別、痰標本情況，并參考文獻［3］研究結果，對下列可能的鮑曼不動桿菌肺炎相關危險因素進行調查，包括：①住院時間；②入住ICU時間；③使用抗菌藥物的種類和時間；④基礎疾病的嚴重程度；⑤機械通氣；⑥侵襲性操作；⑦營養狀況；⑧低蛋白血癥。

（四）統計學分析 使用SPSS17.0軟件進行數據處理。組間比較采用χ2檢驗。所有符合正態分布的計量資料以均數±標準差（ˉx±s）表示，根據方差齊性與否進行t檢驗或t’檢驗，非正態分布的采用 Wilcoxcon檢驗和Mann－Whimey U 檢驗。對鮑曼不動桿菌肺炎的可能危險因素進行Logistic回歸分析，計算各自的回歸系數。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床基本特征

兩組患者的年齡、性別、標本情況差異無統計學意義（P＞0.05）。對兩組患者發生泛耐藥的相關危險因素進行比較分析，結果發現泛耐藥組入住ICU時間、有創通氣時間比非泛耐藥組在檢出病原菌前的時間長（P＜0.05）；泛耐藥組在感染前接受3項以上侵襲性操作（留置胃管、導尿管、深靜脈管、動脈鞘管），纖維支氣管鏡治療亦明顯比非泛耐藥組多（P＜0.05）；泛耐藥組使用過三四種抗菌藥物明顯多于非泛耐藥組（P＜0.05），且使用碳青霉烯類、β內酰胺類－β內酰胺酶抑制劑合劑、喹諾酮類抗菌藥物的時間明顯比非泛耐藥組長（P＜0.05）。亞組分析中，非泛耐藥組入住ICU≥5 d的患者中，白細胞計數、中性粒細胞比率、體溫3項指標差異無統計學意義（P＞0.05）；在泛耐藥組入住ICU≥5 d的患者白細胞計數、體溫均高于入住時間＜5 d者，差異有統計學意義（P＜0.05），而中性粒細胞比率則無明顯差別，提示入住ICU≥5 d的泛耐藥組患者有明顯感染征象，見表1。

二、相關危險因素的Logistic回歸分析

根據以上統計結果，剔除引起泛耐藥發生無統計學差異的指標變量，以抗菌藥物種類數目，碳青霉烯類、喹諾酮類、β內酰胺類－β內酰胺酶抑制劑合劑使用天數，入住ICU天數，侵襲性操作，纖維支氣管鏡治療以及機械通氣為協變量，以泛耐藥發生為因變量（Y，泛耐藥：Y＝1，非泛耐藥：Y＝0），采用向前逐步Logistic回歸分析，模型經擬合優度檢驗，差異有統計學意義（χ2＝25.62，P＝0.011），進入Logistic回歸方程的協變量為抗菌藥物種類數目、纖維支氣管鏡治療及β內酰胺類－β內酰胺酶抑制劑合劑使用天數，其他因素未進入回歸方程，結果提示抗菌藥物種類數目、纖維支氣管鏡治療及β內酰胺類－β內酰胺酶抑制劑合劑使用天數可能是影響鮑曼不動桿菌是否發生泛耐藥的獨立危險因素，見表2。

表1 兩組肺炎患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of pneumonia patients in terms of the presence of pandrug－resistant A.baumannii

表2 泛耐藥產生的相關危險因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis for risk factors of emergence of pandrug－resistance in A.baumannii

討 論

由于鮑曼不動桿菌具有多種耐藥機制及定植能力，臨床上快速獲得耐藥性和廣泛傳播，目前耐藥鮑曼不動桿菌感染已呈世界流行。根據流行病學研究，鮑曼不動桿菌在自然環境、醫院環境及患者多部位能產生廣泛定植，無疑給臨床診斷、治療和防控鮑曼不動桿菌感染帶來諸多困惑，因此在臨床上區分鮑曼不動桿菌定植及感染，對抗感染治療有著積極的意義。

Munoz－Price等［7］報道，鮑曼不動桿菌在體外能長期存活，易造成克隆播散，其感染的危險因素包括：長時間住院、入住ICU、接受機械通氣、侵襲性操作、抗菌藥物暴露等。本研究發現抗菌藥物種類、纖維支氣管鏡治療、機械通氣時間等因素兩組比較差異有統計學意義。進一步回歸分析提示，抗菌藥物使用種類、纖維支氣管鏡治療及β內酰胺類－β內酰胺酶抑制劑復方使用天數可能是發生泛耐藥的獨立危險因素。研究中與抗菌藥物使用相關的因素，屬于二重感染高危因素。對于重癥患者長時間、反復使用廣泛覆蓋革蘭陰性桿菌抗菌藥物情況，可能造成機體菌群紊亂，選擇性壓力誘導出耐藥菌，感染致病的可能性大。而纖維支氣管鏡治療、機械通氣、侵襲性操作因素，可能是鮑曼不動桿菌感染的傳播途徑，研究結果提示纖維支氣管鏡治療及有創通氣的因素更為突出。Lonans等［8］報道，多重耐藥菌株所致的VAP與長時間機械通氣、嚴重的基礎疾病及反復應用廣譜抗生素有關，本研究結果與其一致。結合上述因素的共同點，侵襲性操作接觸下呼吸道的概率遠大于普通患者，且這些患者病情普遍較重，氣道自主保護、潔凈能力較差，黏膜免疫力低下，易造成定植或感染。故此類患者，若無發熱、無影像學顯示炎性病灶擴大等感染征象，屬定植可能性大，可不干預；若存在感染征象，則感染的可能性大，需進行臨床藥物干預。入住ICU天數是雙重影響因素，一方面說明患者病情較重，使用廣譜抗生素時間長，易滋長鮑曼不動桿菌；另一方面，長期入住ICU，自身免疫力低、抗定植力低，院內交叉感染發生率增加，易獲得成定植或傳播感染。亞組研究發現，兩組在入住時間≥5 d比較中，存在炎性指標的差異，參考2005年美國《醫院獲得性肺炎治療指南》［5］，一般定植與醫院感染時間窗為4～5 d，這可能與患者入住時間長、使用機械通氣、發生醫院感染有關。本研究中存在組間差異的因素均可能導致泛耐藥菌發生，但回歸分析中，卻未能證實。首先可能由于樣本量不足，導致陰性結果；此外，患者基礎疾病多為肺部疾病，長期反復使用抗生素，部分患者入住ICU前已聯合使用多種廣譜抗生素，啟用呼吸機可能機體已產生感染或定植的泛耐藥菌，對抗菌藥物使用、入住ICU天數及機械通氣時間產生一定影響。臨床觀察分析，這些因素仍可能為產生泛耐藥的危險因素，對泛耐藥菌是感染或定植的判斷有重要意義，需要在進一步的研究中完善。

此外，本研究還發現在泛耐藥組中有9例為CAP患者，非泛耐藥組則有7例，但 Mandell等［4］報道，CAP的致病菌極少為鮑曼不動桿菌，尤其泛耐藥株，故不除外這些患者為污染或定植可能，但亦可能為社區發病而非社區獲得。從16例患者標本及病房菌株情況分析發現，10例患者中泛耐藥株7例，非泛耐藥株3例，同期病房存在其他鮑曼不動桿菌肺炎患者，且患者標本均為普通痰，藥敏試驗顯示耐藥譜相同，因此這些患者標本污染的可能性較大，這與留取痰液操作過程有關。而其他6例患者，標本則均為深部痰，且藥敏試驗與病房其他患者的菌株耐藥譜存在差異，這些患者為定植或感染可結合上述危險因素進一步區分。因此，在耐藥鮑曼不動桿菌培養陽性的CAP患者，需結合其標本及同期病房耐藥株情況分析，以判斷定植或污染的可能。

綜上所述，治療ICU中泛耐藥鮑曼不動桿菌培養陽性的患者時，不能單純認為是感染的病原菌，應結合標本及病房菌株流行情況，排除標本污染，再考慮定植、或合并伴有其他細菌感染的可能［9］，結合其危險因素進行綜合分析：①對于長時間使用廣譜抗菌藥物患者，尤其入住ICU時間5 d或以上、接受有創機械通氣、多次纖維支氣管鏡治療者，應高度懷疑感染致病，可結合藥敏結果及相關研究，選用有效抗菌藥物、及早脫離呼吸機，以避免呼吸機依賴，使用呼吸機時間過長；②入住ICU時間在5 d內的患者，且病區中已存在鮑曼不動桿菌時，仍可結合當地流行病學，分析可能的病原菌，選取適合的抗生素，并嚴密監測炎性指標，如 PCT、IL－6、TNF－α等，尤其對感染診斷意義較大的PCT［10］，觀察其治療效果以鑒別定植或感染；③若入住時間長，并存在機械通氣、纖維支氣管鏡治療患者，但病情趨于好轉或平穩，炎性指標有所改善，應考慮傳播定植或標本污染可能，有條件時可進一步對泛耐藥菌克隆株進行檢測，對判斷鮑曼不動桿菌感染的傳播更有意義，此外應嚴格執行“手衛生”，做好隔離工作，復查標本。

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