細胞免疫治療：吹響綠色抗癌“集結號”——記南京醫科大學第二附屬醫院生物治療中心主任王志梁教授

本刊記者 葉瑞優 游小葉

“發現免疫系統激活的關鍵原理，革命性地改變我們大家對免疫系統的理解。”2011年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了發現免疫系統激活關鍵原理的科學家，評審委員會毫不吝嗇地給予了最高的評語。

免疫應答作為一種能幫助人類與其它動物抵御細菌及其它微生物的生理過程，長久以來，科學家們一直在尋找它的“守護者”。近年來，隨著腫瘤免疫學、分子生物學、生物工程技術的發展，如何從免疫和細胞這些癌癥發病的根本原因入手，調動機體的防御機制，調節機體的免疫力，增強抗癌能力，從而抑制腫瘤生長、轉移、復發，延長癌癥患者的生存時間，已經成為世界各國科學家治療癌癥的方向，這也是癌癥治療的根本出路。

對此，長期從事細胞免疫學研究的南京醫科大學第二附屬醫院生物治療中心主任王志梁教授說：“細胞免疫治療是一場免疫細胞的體外‘大練兵’，腫瘤治療已經進入到一個全新的細胞免疫治療時代！”

部署戰場：抗癌長征路

手術、放療、化療，是癌癥治療的三種常規手段，幾乎每個癌癥病人和家庭都在沿著這條路艱難地前行。

“這些常規治療雖然能暫時遏制腫瘤的發展，卻無法從根本上解決其復發、轉移和擴散問題；同時，巨大的毒副作用讓自身免疫力下降，殘存癌細胞迅速死灰復燃，反而加速了病情惡化。”王志梁說。

殺敵一千，自殘八百！這是一場多么殘酷的戰爭！每每說到這里，王志梁都帶著悲痛的表情。因為，他也是這個過程的親歷者。當年，父親不幸罹患肺癌，歷經病痛的折磨，在長期的“以毒攻毒”式的治療后，被癌癥折磨得瘦骨嶙峋，極度虛弱。盡管如此，在經歷了手術、放療、化療之后，病魔還是奪去了父親的生命。

當時的王志梁已是一名出色的外科醫生，他于1989年畢業于天津醫科大學，1994年師從王鵬志、朱立偉教授讀研，曾參與開展天津市第一例肝移植手術。但是，父親的離去讓他深刻地了解到當時國內醫療條件的落后及醫療技術發展的滯后。他堅信站得更高，才能望得更遠，所以，他做出了一個重要決定：跨出國門，學習最先進的醫療技術，只有讓自己醫術更精才能對病人更好地負責！

1997年，王志梁赴美國匹茲堡大學醫學院留學，經過五年的醫學攻堅戰之后，他獲得了免疫學博士學位，并于讀博期間通過美國職業醫師考試。2003年作為顯微外科專家，受聘于匹茲堡大學外科，從事器官移植免疫排斥和免疫耐受性的研究，并參與臨床診療工作；2009年在美國Allegheny General Hospital移植外科工作，主刀或參與了近百例肝、腎和胰腺移植手術。

這期間，一個全新的研究領域闖入了他的視野——細胞免疫學。

在長期的基礎科研中，他首先發現了樹突狀細胞對移植的心臟有保護作用，進一步研究發現了樹突狀細胞的誘導免疫耐受作用。所在課題組在世界上第一個利用雷帕霉素修飾樹突狀細胞，使這種細胞變成疫苗樣的狀態穩定的致免疫性的樹突狀細胞，用來誘導器官移植后的免疫耐受。相關的研究工作先后從美國NIH、美國心臟協會（AHA）獲得總計905萬美元的科研基金；由于出色的研究成果，他曾于2000年榮獲國際移植學會頒發的“青年科學家獎”、2002年榮獲全美移植學會頒發的“青年科學家獎”。

近3年來，依托匹茲堡大學平臺，聯合德國、意大利共三家移植中心，王志梁已經全面開始了臨床應用的研究工作，并取得了穩定的具有顯著臨床應用價值的結果。同時，作為一名顯微外科醫師，他是目前世界上僅有的五位可做小鼠肝臟移植的專家之一。并先后獲得“美國匹茲堡大學醫學院心肺移植研究所、器官移植中心副教授”、“美國移植外科醫生學會會員”、“國際移植學會會員”、“美國免疫學家協會會員”、“中國旅美科技協會理事、前副會長”、“中國旅美科技協會匹茲堡分會會長”等職稱與榮譽。

在美國工作的10多年里，王志梁始終關心著中國在器官移植和細胞免疫領域的發展，一直和國內包括黎介壽院士的幾大移植中心保持密切聯系，曾先后應邀到中國科學院、天津醫科大學、南京醫科大學等進行學術交流。培養指導了10余名來自中國的進修醫師和博士后，協助許多中國高校和醫院與匹茲堡大學建立合作與交流關系，幫助和促成許多中國醫生在匹茲堡這個世界最先進的移植中心學習和培訓，使器官移植這一先進的醫學領域在祖國得以迅猛發展。因而，王志梁被國務院僑辦評為建國60年來為祖國的科技發展做出杰出貢獻的60名海外科學家之一。

同時，在國外習得十八般武藝的王志梁始終也沒有忘記當初出國的初衷。盡管國內的醫療條件以及技術得到了很好的發展與取得了長足的進步，但目前腫瘤醫療的局面仍需很大的完善與改進。2010年，王志梁作出了一個更重要的決定：回國。作為南京醫科大學第二附屬醫院特聘教授，他把細胞免疫學的先進技術帶回來了，并用這些技術打造一支戰斗力超強的特種部隊。

特種部隊：不戰而屈人之兵

曾有免疫學專家說：“世界上每一個人最好的醫生就是他自己的免疫系統。”的確，人體的免疫系統就像一支訓練有素的軍隊，保護著人們的健康。它的強弱，決定著人們抵御疾病入侵時的能力。人之所以患腫瘤，是因為人體內對腫瘤具有識別殺傷的免疫細胞遭到破壞，從而無法有效地抵抗腫瘤細胞的瘋狂增長。細胞免疫治療技術正是通過從患者體內抽取部分免疫細胞，然后在其體外進行培養、誘導、激活等一系列操作，使其抗腫瘤的活性大大提高后，再把這些本來就來源于病人自身并在體外激活了的抗腫瘤細胞回輸到病人體內，讓這支經過特殊訓練的“特種部隊”去殺滅腫瘤細胞。

我們都知道，在戰爭中要實現以最高的效率、最低的損耗，在最短的時間取得最大的勝利，情報、武器、戰略、戰術、后勤保障等因素缺一不可，且看王志梁麾下的這支“特種部隊”有著：

——最稱職的情報員：DC細胞

情報在戰爭中有著舉足輕重的作用，有時甚至決定著一場戰爭的成敗。而在細胞免疫治療中的“情報員”樹突狀細胞（DC），像“雷達”一樣，能主動搜索、識別腫瘤細胞，并把信息傳遞給免疫細胞，激活免疫細胞殺滅腫瘤。“通俗地講，DC細胞相當于信使，將抗原信息傳遞給可以發揮免疫效應和殺傷功能的效應者即T細胞。”王志梁說。DC細胞是目前已知的體內功能最強的抗原提呈細胞，能夠刺激初始型T細胞增殖活化，識別腫瘤細胞，并能抑制腫瘤血管生成，同時激發免疫記憶保護。它廣泛分布于淋巴結等體內各個部位，一旦有異物侵入，即將其拖入細胞之中，并分解為抗原分子。與此同時，它還會在細胞表面提示異物的特征信息，向其它免疫細胞通報攻擊對象。

——最精良的武器：CIK細胞

CIK細胞是殺傷腫瘤細胞的“精確導彈”，因為它對腫瘤細胞的識別能力很強，能“瞄準”腫瘤細胞進行殺傷，且不傷及“無辜”。CIK細胞是細胞因子誘導的殺傷細胞，即NK樣T淋巴細胞，它是自體外周血單個核細胞，經過特殊的培養技術，CIK細胞在數量上可獲得數千倍的增長，對癌細胞的殺傷能力可增強數十倍。CIK療法不僅能直接殺傷癌細胞，還能增強機體免疫系統，最大可能地恢復細胞正常的生長調節，為徹底進行癌癥治療提供了新的途徑。

——最堅實的戰略：以子之矛攻子之盾

腫瘤細胞是因正常細胞發生變異，逃逸機體免疫系統的監控而破壞正常組織。生物細胞免疫治療正是通過患者免疫系統中的“抗癌因子”來殺滅腫瘤，具體治療過程為：從腫瘤患者自身外周血中分理出專門殺滅腫瘤的DC和CIK單核細胞，通過實驗室培養增殖后，以“輸液”的方式回輸患者體內，進入患者體內的DC細胞可識別病原，激活獲得免疫系統；再利用細胞因子誘導的殺傷細胞CIK，發揮自身細胞毒性與分泌細胞因子，殺傷腫瘤細胞，對身體沒有傷害，還能修復提高患者免疫系統，有效減少腫瘤轉移和擴散，克服傳統治療方式“不徹底、易轉移、副作用大”的弊端。同時，因為DC-CIK細胞是誘導、激活的自體細胞，沒有通常放療、化療后明顯的毒副反應。簡單地說，DCCIK細胞免疫治療就是“用自己的細胞治自己的病”。

——最高效的戰術：“雷達+導彈”精準殺瘤

以信息技術為核心的高新技術在軍事領域的廣泛運用，使得精確作戰具有很高的作戰效能。在這場抗癌大戰中也是這樣，DC-CIK細胞免疫治療相當于“雷達+導彈”。它產生了一個高效和諧的免疫體系，經專項實驗室誘導、增值、活化后，再回輸到患者體內，可以顯著抵制腫瘤細胞的生長、增殖，幫助機體恢復同腫瘤細胞作斗爭的能力，最大限度地調動人體免疫功能，全方位防止復發和轉移，明顯改善患者的生活質量，有效延長生存期。由于DC和CIK細胞兩者在抗腫瘤細胞中的互補作用，聯合應用可取得“1＋1>2”的療效。

——最徹底的革命：“癌怕”突破自體免疫耐受

無論是NK技術、CIK技術或DC-CIK技術，在臨床應用上都存在一個難題，那就是如何解決腫瘤細胞的免疫逃匿機制，它們難于突破自體免疫耐受，迫切需要新的手段來提高療效。這種新手段就是iAPA技術，人們形象地稱之為“癌怕”。這是一種怎樣的技術呢？王志梁說，iAPA技術是通過靶向性抑制機體內免疫細胞信號傳導通路關鍵性抑制因子SOCS1，使機體突破免疫耐受，誘發強大的抗腫瘤特異性免疫反應，從而提高腫瘤細胞治療的療效，在一定程度上解決了腫瘤細胞的免疫逃匿難題。

所謂“不戰而屈人之兵，善之善者也”，兵圣孫武在2000多年前提出的不戰而勝的“全勝思想”，應用到細胞免疫治療中，形成的是一個綠色抗癌的戰場。臨床證明，細胞免疫治療能克服手術、放療、化療三大傳統治療方式的“不徹底、易轉移、副作用大”等弊端，部分患者可提高三到五年生存率近一倍，是國際公認的有望消滅癌細胞的腫瘤治療第四大新技術。

后勤基地：生物治療中心

古語有云，“兵馬未動，糧草先行”，后勤保障是增強部隊戰斗力和凝聚力的基礎。2010年，剛回到南京醫科大學第二附屬醫院的王志梁就著手建設一個“特種部隊”的后勤基地。

2011年11月，在王志梁的主持下，南醫大二附院生物治療中心成立了。這是一個按照現行的國際標準建立的生物治療中心，具有高規格的細胞實驗室，核心潔凈區（整體萬級，局部百級）大于面積300平米，符合國家食品藥品管理局行業標準（GLP）要求。配置先進的實驗設備，建成符合國家GMP標準的細胞制備實驗中心，并已通過權威機構認證檢測，引進來自美國匹茲堡大學和美國貝勒醫學院的最新生物技術。

生物治療中心致力于生物技術領域的研究，目前中心擁有的生物技術包括：免疫細胞技術（DCCIK、iAPADCCTL），主要用于治療腫瘤、肝炎等；干細胞技術（臍血MNC、臍帶MSC、脂肪MSC、HRPE），主要治療糖尿病、心腦血管疾病、自身免疫系統疾病、神經系統疾病等；組織工程醫學技術(胰島細胞移植)，主要治療糖尿病等；基因角蛋白檢測技術，主要進行早期癌癥篩查。同時，按照現行的國際標準改造了動物實驗中心；并利用自己獨特的顯微外科技術建立了一些與臨床工作相關的動物疾病的實驗模型。目前已取得有價值的預實驗結果，為科研工作提供了良好的技術支撐平臺。

在王志梁教授的帶領下，南醫大二附院生物治療中心秉承“臨床發現—實驗室—臨床實踐”的轉化醫學的創新理念，為無數被病魔折磨、甚至面臨死亡的患者帶來了福音。團隊獨家擁有的國際專利—iAPA(antigen presentation attenuator) ，是一種新型的抗腫瘤、免疫細胞治療技術，用于治療惡性腫瘤。它完全打破傳統免疫學理論，創新性強，處于國際領先地位。目前，研究成果已在《Nature Medicine》等國際一流雜志發表，受到醫學界高度關注。中心成立至今，已診治了來自包頭、青島等地的100多名患者，主要包括肺癌、肝癌、乳腺癌、膽管癌、胃癌、宮頸癌等多種疾病，治療后，根據復查結果，大多數患者各項指標均有明顯好轉，有效率達到82.79%，取得了良好的治療效果，得到相關專家的肯定。

中心在王志梁教授的主持下，創建了一支由多名博士、碩士組成的治療團隊。僅僅一年時間，他們已經承擔了多項國家和省部級科研項目，擁有完善的研究體系和技術平臺。同時開展了腫瘤的生物治療的臨床研究，取得了良好的臨床療效。創新團隊去年榮獲江蘇省衛生廳的“醫學領軍人才與創新團隊”稱號。王志梁個人先后榮獲江蘇省“雙創人才”獎勵、科技部和教育部聯合舉辦的“春暉杯”一等獎，被列為南京醫科大學優秀人才重點培養對象。接下來，王志梁說，他將利用國際合作關系，建設一支具有國際水平的臨床及科研專業人才梯隊，培養出國家“千人計劃”級專家、333工程第一層次人才，以“干細胞對移植胰島的保護作用研究及其臨床應用”為研究方向，力爭短期內使其細胞治療的水平在國際上處于領先地位。

反哺社會：弘揚大愛，溫暖人心

2012年8月，南京萊茵達大酒店，“腫瘤患者康復公益課堂”里擠滿了人，王志梁教授在耐心地為在場的患者解答疑惑、提供建議。

“我們希望讓更多的人知道這種綠色療法，使更多癌癥患者避免治療誤區，減輕治療痛苦。”王志梁說。為了幫助廣大腫瘤患者及家屬解決腫瘤治療過程中面臨的問題與困境，鼓勵腫瘤患者以健康積極的心態面對自身病癥，更為減輕無數個腫瘤患者家庭不幸、為他們重塑幸福的人生，南京醫科大學第二附屬醫院生物治療中心聯合南京癌友康復協會合力開辦“腫瘤患者康復公益課堂”，為患者帶去最前沿的腫瘤治療綠色科技。迄今為止，這個課堂已成功舉辦四次。

腫瘤康復課堂主要針對各種腫瘤患者病癥，以專家面對面的形式為患者解決腫瘤治療過程中遇到的難題與困境，更為處在康復期的患者提供康復期應該注意的重點與必要的治療保健措施。王志梁和其他專家在現場的診療無疑為患者在治療和康復期間提供了很好的專業性咨詢機會。在這里，王志梁和生物治療中心的每位工作人員也以積極向上的心理狀態去感染每個被癌癥折磨卻堅強求生的腫瘤患者，為他們在減輕治療帶來的生理痛苦的同時，鼓勵他們以更加積極樂觀的心態與癌癥作斗爭。

此次康復課堂主要面對的是處于腫瘤康復期的患者，大多數人已經嘗試了前期的治療，但目前他們最為擔憂的還是康復期間如何防止腫瘤的復發與轉移。對此，該系列課堂特地為患者提供了更多減少或延緩防復發轉移的技術與方法。

對于腫瘤康復期的患者，在保持良好的心態的同時，應該講求預防復發轉移的方法方式，除了定期做檢查，還應利用手術或放化療之后那段最佳的時間，利用其他治療手段進行鞏固并進一步清除體內癌細胞，這對后期患者的康復以及減少或延緩腫瘤的轉移復發具有顯而易見的功效。而該中心采用的iAPA免疫細胞治療是繼手術、放療、化療之后，腫瘤治療的第四大模式，可以輔助前期傳統治療的治療效果，減輕患者治療過程中的痛苦，提升患者的免疫力與生活質量。

所有的癌癥患者都需要被關愛，無論是處于腫瘤治療的何種階段，治療過程中身體面臨的傷害與精神面臨的巨大壓力，都會影響患者的對生活的態度及對幸福的感受與認知。所以，王志梁強調，聯合治療，在有效增強治療效果的同時，也將對人體的傷害減到最小，讓患者能夠自主享受生活中的每份自由與愜意。

“21世紀是細胞治療的世紀，每一個生物體都是或者曾經是一個細胞，生物學問題最終都要追溯到細胞中去解決！”采訪最后，王志梁教授對細胞免疫治療的未來充滿了信心。在他自信的話語和憧憬的眼神中，我們仿佛聽見綠色抗癌的“集結號”已經吹響，而他，帶領著他的久經訓練的“特種部隊”，整裝待發。

平臺依托

冬青南京生物科技有限公司

冬青南京生物科技有限公司(Holly（Nanjing）Bio-technology Co., Ltd) 成立于2012年5月8日，注冊資本200萬元，是由留美生物醫學專家團隊全資創建獨立法人資格的高新生物技術企業。

公司致力于細胞生物技術（細胞、組織工程、基因技術）的研發與推廣，遵循“臨床-實驗室-臨床”的宗旨，加快細胞生物技術（細胞、組織工程、基因技術）的臨床轉化，實現有效臨床治療，解除病患痛苦。

公司已建立DC腫瘤疫苗技術等三大核心技術平臺，可生產針對13種惡性腫瘤，近40種DC疫苗產品，提供一種全新的腫瘤治療方法與個性化治療模式；并著手建立干細胞技術平臺，主要用于多種疾病的治療，目前已用來治療如自身免疫系統疾病、脊髓損傷、小兒腦癱、腦萎縮、老年癡呆、中風腦出血、腦梗塞、腦外傷、視神經萎縮、進行性肌營養不良、股骨頭壞死、下肢血管性疾病、糖尿病、慢性肝病等尚不能用傳統療法治愈的頑疾；同時致力于研發Treg疫苗，試圖通過細胞治療來糾正不孕癥患者體內Treg的表達水平，解除抗精子的免疫反應，達到妊娠的治療目的。

北京英默生物科技有限公司

北京英默生物科技有限公司以美國貝勒大學醫學院細胞與基因治療中心獨家發明全球PCT專利—iAPA技術為依托，以自主創新研發的專利技術與產品為核心競爭力，旨在打造世界一流的專業化腫瘤和肝炎的綜合生物治療中心，集治療、診斷、預防、康復、科研、開發為一體，為實現腫瘤的早期診斷、早期治療，使腫瘤由惡性、突發性不治之癥轉變為慢性、可控制性疾病，提高病人生命質量、延長生存期而不懈努力。

英默生物是科研轉化公司，與美國貝勒大學醫學院腫瘤細胞與基因治療中心、南加州大學美國南加州大學醫學院Norris腫瘤綜合治療中心建立了長期的戰略合作關系。公司擁有強大的持續研發能力，在北大首鋼醫院吳階平泌尿外科中心二層投資千萬自建了1000平米國際領先的生物細胞實驗室。

iAPA技術是英默生物核心技術，是由美國“美國貝勒大學醫學院腫瘤細胞與基因治療中心”獨家發明的技術，已獲生物細胞免疫治療領域唯一的全球PCT專利。英默生物獨家擁有iAPA技術專利權及全球開發權。奠定了英默生物在全球生物免疫治療領域領先的優勢地位。

iAPA技術已應用于近千例腫瘤患者，取得了良好的臨床效果，積累了大量臨床應用經驗與數據。同時不斷提升、完善、升級技術實力體系，并取得了突破性的進展——iAPA技術（全球PCT專利），大幅度的提高了免疫細胞治療的效果。