栝樓桂枝解痙顆粒的制備工藝研究

李 穎

福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003

隨著我國逐漸步入老齡化社會，腦血管病的發病率逐年升高，尤其腦卒中以其高發病率、高病死率、高致殘率和高復發率嚴重危害人類的健康，肢體痙攣是腦卒中后常見的后遺癥，癥見以速度依賴性肌肉張力增高、肌肉僵直為特征的運動障礙，且伴隨有腱反射的亢進，因此直接影響患者的運動功能導致生活質量下降。近年來雖然嘗試各種手段和方法治療中風后肢體痙攣，也做了相關的臨床研究，但是療效皆不盡人意，仍然是中風康復過程中的一大難題。

栝樓桂枝解痙顆粒組方來源于張仲景《金匱要略》卷，并經過我院陳立典教授二十余年臨床經驗篩選而得。處方由天花粉(栝樓根)、桂枝、白芍、生姜、大棗、甘草等六味組成，能解肌止痙，養營生津，柔潤筋脈，用于肢體肌肉痙攣或震顫，腦卒中后痙攣性偏癱、脊髓損傷后、下肢靜脈曲張、帕金森綜合癥、小兒抽搐癥、甲狀腺功能亢進癥、癲癇等見以上癥狀者。

該制劑原為合劑，以協定處方的形式提供本院患者使用已有七年，臨床療效確切，但合劑煎煮、攜帶、使用均不方便，口感亦不佳。因此，在2013年申報為醫療機構制劑時考慮更改劑型。我們根據處方藥物的性質、劑量和臨床需要等進行劑型篩選，暫定制成顆粒劑。顆粒劑是目前最為常用的固體劑型之一，其既保持了湯劑吸收快、作用迅速的優點，又克服了湯劑煎煮、攜帶不便，易霉敗變質等缺點，受到廣大患者的歡迎［1］。為了擴大該制劑的臨床應用范圍，保證藥品質量，須對其制備工藝進行研究。文獻顯示［2、3］，水煎提取工藝中加水量、提取次數、提取時間等因素直接影響浸出物及有效成分的溶出。為優選水煎提取工藝，以加水量、提取次數、提取時間3個影響因素為考核指標，按正交試驗方案優選最佳提取工藝，并通過對輔料、顆粒流動性、顆粒吸濕率的考察，確定最佳成型工藝，以期為栝樓桂枝解痙顆粒的開發和應用奠定基礎。

1 提取工藝的優化

1.1 提取工藝的優化 本研究以提取次數、提取時間、加水量、空白等四個因素為指標，對方中其余五味藥的水煎煮提取結果進行考察，每個因素取三個水平，選用L9(34)正交設計表進行試驗。取1/10處方量藥材(桂枝除外)，按表1安排進行試驗，并以干膏得率作為考察指標。

將上述試驗提取液濃縮，把濃縮液放置于250ml量瓶中，定容，搖勻。

1.2 干膏得率的測定 精密吸取濃縮液10.0ml置于干燥至恒重的蒸發皿中，水浴蒸干，于105℃干燥至恒重后(約10h)置干燥器中30分鐘放冷，稱定重量，由此測得干膏量，計算干膏得率。每份試驗平行做3次。試驗結果見表2，方差分析結果見表3。

表1 栝樓桂枝解痙顆粒提取因素水平表

表2 干膏得率試驗結果

表3 干膏得率試驗方差分析表

1.3 方差分析 C因素對試驗結果有顯著性影響，由正交試驗結果可知，C3＞C2＞C1，因此，C因素取第三個水平，即加10倍量水;同理可知，A因素和B因素的三個水平均無顯著性差異，且A2＞A1＞A3，B2＞B1＞B3，故A因素取第二個水平，即提取兩次，B因素取第二個水平，即提取1.5小時。綜上所述，栝樓桂枝解痙顆粒的最佳提取工藝條件為 A2B2C3，即加10倍量水煎煮兩次，每次1.5小時。

2 濃縮干燥工藝考察

為控制提取液的濃縮溫度，采用減壓濃縮成一定濃度的稠膏，條件為:真空度 －0.06Mpa～ －0.1Mpa、溫度50～60℃;稠膏采用真空干燥，條件為:真空度－0.06Mpa～－0.1Mpa、溫度50 ～60℃。

3 成型工藝的優化

3.1 輔料的選擇 糊精是顆粒劑中應用最為廣泛的賦形劑之一［4］，它易溶于熱水，制得的顆粒硬度適中，是較為理想的顆粒賦形劑。本研究選取糊精為輔料，并對其用量進行考察:平行取三份處方藥材，每份為1/2處方量，以優選的工藝條件提取、濾過、濃縮，分別加入規定量的桂枝細粉及不同量糊精，制軟材、制顆粒、干燥、整粒。試驗結果見表5。

表5 栝樓桂枝解痙顆粒輔料用量考察表

試驗結果表明，當濾液濃縮至相對密度1.12左右的清膏時，顆粒外觀形態不佳;當濾液濃縮至相對密度1.22左右的清膏時，在混合過程中無法得到松散均勻的軟材，軟材黏結成團塊且硬，制粒困難，最終制得的顆粒顏色深、硬度大、溶化性不佳;當濾液濃縮至相對密度1.17左右的清膏時，方能順利制成顆粒，外觀及溶化性均符合規定。故栝樓桂枝解痙顆粒處方藥材需提取濃縮至相對密度1.14～1.20(60℃)的清膏，加入適量糊精，混勻，制成顆粒。

4 成品性狀的考察

4.1 顆粒性狀 制得的成品為棕黃色至棕褐色的顆粒，氣香，味微苦。

4.2 顆粒流動性的考察 采用固定漏斗法測定顆粒的休止角，考察顆粒的流動性，用以判斷顆粒能否順利分裝。方法:將漏斗固定于水平放置的繪圖紙的上方一定距離，漏斗下口距繪圖紙的高度為H，小心地將顆粒倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸到漏斗的下口為止，圓錐體底面的直徑2R可由繪圖紙上測出，根據tanɑ=H/R計算休止角。經測定，顆粒的休止角為36度，表明顆粒流動性良好，易于分裝。

4.3 顆粒吸濕性檢查 取本品3份，每份各3g，精密稱定，分別置于3個已干燥至恒重的稱量瓶中，鋪成一薄層，再將其置于藥品穩定性試驗箱中，控制25℃恒溫，按表6控制相對濕度，放置2小時，取出，稱重，計算吸濕量。結果見表6。

表6 不同相對濕度粉末吸濕率

試驗結果表明:本品在相對濕度大于65%時的吸濕性較強，而相對濕度在55%以下時則吸濕性較弱。為保證生產的順利進行，生產中顆粒分裝工序應控制環境相對濕度55%以下。

5 討論

5.1 本研究通過L9(34)正交試驗法，以干膏得率為指標，對本院院內制劑栝樓桂枝解痙顆粒的提取工藝進行優選;并通過對輔料、顆粒流動性、顆粒吸濕率的考察，確定最佳成型工藝。最終確定栝樓桂枝解痙顆粒的制備工藝為:桂枝粉碎成細粉備用，其余五味加水提取二次，每次加10倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.14～1.20(60℃)的清膏，加入上述桂枝細粉及適量糊精，混勻，制成顆粒，50～60℃干燥，整粒，即得。

5.2 其他工藝參數的確定 栝樓桂枝解痙顆粒處方由天花粉、桂枝、白芍、生姜、大棗、甘草等六味組成，其中桂枝的主要有效成分桂皮醛為揮發性成分，不適于以煎煮法提取。目前中藥制劑揮發性成分主要采用提取揮發油、環糊精包合、直接粉碎后混入等手段加入制劑中［5］，出于對我院制劑室現有儀器設備條件和方便生產的考量，我們擬將桂枝粉碎成細粉，過80目篩備用，待制備稠膏時混入。濕顆粒低溫烘干，以50～60℃干燥8小時，成品經微生物限度檢查符合規定。

［1］謝秀瓊主編.中藥新制劑開發與應用［M］.北京:人民衛生出版社，2002.

［2］張銘，馬麗穎，孟舒.止咳顆粒提取工藝研究［J］.遼寧中醫藥大學學報，2010，12(7):180～181.

［3］劉雪飛.婦樂寧顆粒提取工藝的研究［J］.陜西中醫，2006，27(4):487～488.

［4］王偉義，吳繼紅.試論輔料在中藥制劑中的重要作用［J］.中醫藥研究，2000，16(3):50.

［5］杜光，孫明輝，尹雄章.中藥揮發油在制劑中的幾種處理方法［J］.時珍國醫國藥，2003，14(3):150～151.