選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水的Meta分析

湯紹輝，張良鵬，徐麗艷，張小娟，周金梅

肝硬化是一種常見的由一種或多種病因引起的慢性﹑進行性﹑彌漫性肝臟病變，其特點是肝細胞在壞死基礎上的纖維化，并代之以纖維包繞的異常肝細胞結節(假小葉)，是嚴重且不可逆的肝臟疾病。腹水是肝硬化失代償期常見的臨床表現，常伴有稀釋性低鈉血癥。腹水的發生機制較為復雜，主要是肝硬化時門脈高壓﹑低蛋白血癥以及舒血管物質的釋放，使外周血管擴張，導致有效循環血量不足，通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，引起鈉﹑水潴留，導致腹水的形成[1]。大約15%的肝硬化腹水患者在1年內死亡，44%在5年內死亡[2]。限制鹽﹑水的攝入和使用利尿劑，在一定程度上可以減少肝硬化腹水，但大量使用利尿劑會誘發或加重低鈉血癥﹑肝性腦病和肝腎綜合征等并發癥。目前臨床上尚無較為理想的減少肝硬化腹水的藥物。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑(selective vasopressin V2receptor antagonists)是一類較為新型的排水利尿藥物。近年來，一些學者研究發現，它可通過與腎臟集合管上血管加壓素V2受體競爭性結合來抑制腎臟集合管對水的重吸收，達到排水利尿的作用，因此可用于肝硬化腹水的治療，并可改善低鈉血癥[3-4]。但另一些研究對此持相反意見，認為其不能使肝硬化腹水的惡化得到改善，且對肝臟有一定損害，因此其療效并不是很明顯[5]。有鑒于此，本研究通過隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)對選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑對肝硬化腹水的治療價值進行系統評價，以期為其臨床應用提供客觀依據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 采用計算機檢索PubMed﹑EM-base﹑Web of Science﹑The Cochrane Central Register of Controlled Trials﹑中國期刊全文數據庫﹑中國科技期刊數據庫(維普)﹑萬方數字化期刊全文數據庫﹑中國生物醫學文獻數據庫。語種為中文和英文。聯合使用下列檢索詞：英文檢索詞包括Vasopressin﹑V2receptor antagonist﹑Cirrhosis﹑Ascites﹑Satavaptan﹑Lixivaptan﹑Mozavaptan﹑Tolvaptan﹑Randomized controlled trial，中文檢索詞包括血管加壓素﹑V2受體拮抗劑﹑薩特普坦﹑利希普坦﹑莫扎伐普坦﹑托伐普坦﹑肝硬化﹑腹水﹑隨機對照試驗。對綜述性文獻的參考文獻進行二次檢索。檢索無年限限制。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水療效及安全性的RCT；②研究對象為肝硬化合并腹水和(或)低鈉血癥的患者。研究組使用選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，對照組使用安慰劑。排除標準：①非隨機對照試驗；②未提供患者結局和測量方法的試驗；③文獻綜述；④重復報告。

1.3 數據提取及文獻質量評價 由2名評價員獨立進行計算機檢索﹑選擇試驗并提取資料，遇到不一致時向第三方咨詢并通過討論最終達到一致。文獻的質量評價參照Jadad評分法，由兩位評價員獨立進行，主要從受試者分組是否真正隨機﹑研究過程中是否使用了盲法﹑對失訪者是否進行記錄等方面對入選文獻進行質量評價。

1.4 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的Rev-Man5.0版軟件進行統計分析。Meta分析前先分析研究間的異質性，I2＞50%，P＜0.05表示研究間有異質性，采用隨機效應模型合并；若I2＜50%，P＞0.05則表示研究間無異質性，采用固定效應模型合并。處理效應量若為數值變量資料，則采用加權均數差值(weighted mean difference，WMD)和95%可信區間(confidence interval，CI)表示；若為二分類變量資料，則采用相對危險度(relative risk，RR)和95%CI表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻情況 共檢索到國內外文獻2680篇，閱讀文題﹑摘要及全文后，有9篇文獻符合納入標準而入選本研究。9篇文獻[3-11]均為選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比的對照試驗，共1884例患者。各組基礎資料對比無差異。納入文獻的基本的基本情況詳見表1。

2.2 納入文獻質量評價 納入文獻的Jadad評分多數為3～5分(表2)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對體重變化的影響 有2項臨床試驗評價了對體重變化的影響，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組患者體重降低的幅度明顯大于安慰劑組(WMD=–1.98kg，95%CI:–3.24～–0.72kg，P=0.002，圖1)。

2.3.2 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對血清鈉的影響 有2篇文獻評價了對血清鈉的影響，各研究間存在異質性(I2=77%，P=0.04)，采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組患者血清鈉升高幅度明顯大于安慰劑組(WMD=3.74mmol/L，95%CI:0.91～6.58mmol/L，P=0.01，圖2)。

2.3.3 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對腹水惡化的影響 有2篇文獻評價了對腹

水惡化的影響，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.53)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組患者腹水惡化的比例較安慰劑組明顯降低(RR=0.51，95%CI: 0.34～0.77，P=0.001，圖3)。

表1 納入臨床試驗的基本情況Tab.1 Clinical trials of the selective vasopressin V2 receptor antagonists in cirrhotic patients with ascites

表2 納入臨床試驗的Jadad評分Tab.2 Jadad score of included trails

圖1 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對體重變化的影響Fig.1 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on weight change

圖2 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對血清鈉的影響Fig.2 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on serum sodium

2.3.4 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對尿量的影響 有2項臨床試驗評估了對尿量的影響，各研究間無明顯異質性(I2=68%，P=0.08)，采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組患者尿量增加的幅度明顯大于安慰劑組(WMD=1437.65ml，95%CI: 649.01～2226.30ml，P=0.0004，圖4)。

2.3.5 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對血肌酐的影響 有3項臨床試驗評估了對血肌酐的影響，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組患者血肌酐與安慰劑組相比差異無統計學意義(WMD=–3.49μmol/L，95%CI:–12.54～5.56μmol/L，P=0.45，圖5)。

2.3.6 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對病死率的影響 有6項臨床試驗評估了對病死率的影響，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.59)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組患者病死率與安慰劑組相比差異無統計學意義(RR=1.02，95%CI: 0.97～1.06，P=0.49，圖6)。

2.3.7 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對心率的影響 有2項臨床試驗評估了對心率的影響，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.44)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組患者心率與安慰劑組相比差異無統計學意義(WMD=1.21次/min，95%CI: –2.51～4.93次/min，P=0.52，圖7)。

2.3.8 選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對血壓的影響 有3項臨床試驗分別評估了對收縮壓和舒張壓的影響，治療組與安慰劑組均無明顯異質性(P=0.71；P=0.78)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：治療組對患者收縮壓和舒張壓的影響與安慰劑組相比差異無統計學意義(其中收縮壓WMD=–0.72mmHg，95%CI: –4.61～3.18mmHg，P=0.72；舒張壓WMD=–0.65mmHg，95%CI: –3.28～1.97mmHg，P=0.63，圖8﹑9)。

2.3.9 其他不良反應分析 有3項臨床試驗比較了血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑的其他不良反應情況，結果顯示選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑的不良反應(主要表現為口渴﹑高鈉血癥等)發生率為17%，與安慰劑(3%)相比，差異有統計學意義(RR=4.88，95%CI: 1.70～14.02，P=0.003)。其他研究由于提供的不良反應發生的資料不充分，故未納入統計。

圖3 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對腹水惡化的影響Fig.3 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on ascites worsening

圖4 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對尿量的影響Fig.4 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on urine volume

圖5 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對血肌酐的影響Fig.5 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on serum creatinine

圖6 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對死亡率的影響Fig.6 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on mortality

圖7 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對心率的影響Fig.7 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on heart rate

圖8 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對收縮壓的影響Fig.8 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on systolic pressure

圖9 血管加壓素V2受體拮抗劑與安慰劑對比對舒張壓的影響Fig.9 Effects of vasopressin V2 receptor antagonists and placebo on diastolic pressure

3 討 論

目前臨床上治療肝硬化腹水的方法主要包括限制鈉鹽和水的攝入﹑利尿劑的使用﹑腹腔穿刺術和經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等，但反復使用利尿劑和腹腔穿刺可能誘發或加重低鈉血癥﹑肝性腦病和肝腎綜合征等并發癥[12]。TIPS對控制腹水有一定療效，但術后肝性腦病發生率較高，且易造成分流管狹窄或閉塞，故其臨床應用受到一定限制[13]。因此，探索新的減少肝硬化腹水的藥物已成為當前的研究熱點。

研究發現，肝硬化患者腹水形成的重要因素之一是精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)水平升高。AVP合成于視上核和室旁核的神經元，具有激素和神經肽的雙重作用。肝硬化時，肝臟對血管加壓素和醛固酮的滅活減少，可引起腎臟集合管對水的重吸收，從而導致患者體內的水潴留，而鈉相對不足，臨床表現為稀釋性低鈉血癥。AVP受體包括V1aR﹑V1bR(V3R)和V2R，V2受體與環磷酸腺苷作為第二信使的腺苷酸環化酶信號通路有關，主要存在于腎臟集合管主細胞的基底膜上，介導水的重吸收，從而維持血漿滲透壓及血容量的穩定[14]。因此，國外一些學者應用選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水。但目前已發表的研究結果顯示，不同學者報道的療效差異較大，是否具有確切的減少腹水效果尚存在爭議。有鑒如此，劉慧敏[15]采用Meta分析評價了選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑對肝硬化腹水的治療效果，結果顯示選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑減少肝硬化腹水的幅度明顯大于安慰劑(P=0.002)。不過，該研究也存在一些不足之處：第一，納入Meta分析的隨機對照試驗均為短期，未對藥物的長期療效進行評估；第二，納入的臨床試驗偏少，存在較明顯的發表偏移。因此，所得結果的可靠性受到一定程度的影響。

本研究根據循證醫學原則，制定嚴格的納入標準，選擇高質量(Jadad評分≥3分)的隨機對照試驗進行Meta分析，以期更為客觀地評價選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑的臨床療效。結果顯示，在反映腹水變化指標方面，由于直接測量腹水容量較為復雜，而有研究表明患者體重下降在某種程度上是由腹水容量減少所致，因此我們使用體重變化來間接判斷患者的腹水情況[2-3]。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑可減輕肝硬化腹水患者的體重，其療效明顯優于安慰劑；治療組患者腹水惡化的比例較安慰劑組明顯降低；在血清鈉方面，治療組患者血清鈉升高，其幅度明顯大于安慰劑組；在反映腎功能指標方面，治療組患者尿量增加的幅度明顯大于安慰劑組，但兩者血肌酐無明顯差別；在反映循環功能標方面，兩組患者心率﹑收縮壓和舒張壓均無明顯差異；在其他不良反應如口渴和高鈉血癥等方面，治療組發生率高于安慰劑，但兩者病死率無明顯區別。上述結果提示，選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑可以改善肝硬化腹水和稀釋性低鈉血癥，并且對心臟和腎臟無明顯影響，不良反應相對較少，在治療肝硬化腹水藥物方面，可能成為肝硬化腹水治療的一種新選擇。

雖然本研究制定了較為嚴格的納入標準，但是，仍存在一些局限性：①目前能夠納入的RCT及其樣本數不夠多(僅9個RCT，總共1884例患者)；②入選RCT的療程不一致(1d～52周)，且跨度大，半數研究療程較短(1～2周)；③入選的試驗多數去除了嚴重的失代償期肝硬化﹑腎功能不全和循環功能障礙等重癥患者，這在一定程度上影響了試驗結果的外在有效性。上述不足之處使本研究結論的可靠性受到一定程度的影響。盡管如此，本研究是目前納入RCT最多的評價選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水療效的Meta分析，所得出的結論對于選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水具有一定的指導意義。期待更多高質量﹑大樣本﹑多中心的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，以便更全面地評價選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑治療肝硬化腹水的療效與安全性，為其臨床應用提供可靠的循證醫學證據。

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