中國大陸地區肺隱球菌病臨床表現的Meta分析

王葆青 張含之 范壁君 何禮賢

(1.復旦大學附屬中山醫院呼吸科，上海 200032;2.上海市楊浦區中心醫院呼吸科，上海 200090;3.上海交通大學附屬仁濟醫院呼吸科，上海 200127)

肺隱球菌病(pulmonary crytococcosis，PC)是隱球菌引起的肺部感染性疾病。PC起病多隱匿，初診誤診率高［1］，合并中樞神經系統感染病死率高達20% ～30%，已日益引起臨床高度重視。

目前，國外的一些專業學術組織如美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)已有有關隱球菌診治的指南［2］發表，以指導臨床診療。但該指南是否完全適用于中國人尚存疑義。雖然近年來國內也有不少有關隱球菌的臨床研究發表，但每篇的病例數量有限，缺乏較大樣本多中心的分析，故無法得出科學客觀而令人信服的結論。

本研究擬采用Meta分析方法對國內近28年來報道的PC病例文獻進行綜合分析，以求更客觀真實地反映國內PC的臨床特點，為該病的臨床診治提供科學的參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過檢索中國知網學術文獻網絡出版總庫，收集1981年1月—2008年12月國內期刊公開發表的PC病例文獻。檢索關鍵詞為:“肺”并含“隱球菌”，檢索條件為“精確”。

1.2 文獻納入標準 (1)1981年1月—2008年12月中國知網學術文獻網絡出版總庫索引源期刊公開發表的隱球菌肺部感染確診病例一次性文獻。PC的診斷標準符合侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)［3］;(2)所報道隱球菌肺部感染病例具有相關可靠的可利用的數據信息;(3)報道所涉及的數據信息有明確可靠的研究來源，包括研究的年限、方法和對象、文獻發表的時間、作者和單位;(4)研究對象為中國大陸地區人群。

1.3 文獻剔除標準

1.3.1 剔除文獻報道有重復的病例:(1)文獻重復，剔除重復的文獻;(2)病例報道的作者及單位重復或研究對象有重復，導致重復報道的不除外，剔除重復的病例;(3)病例報道的信息全部來源于數據庫檢索，剔除病例。

1.3.2 剔除以下文獻:(1)非單一報道PC病例的文獻，肺以外的隱球菌病例;(2)綜述、專家講座或關于護理的文獻。

1.3.3 文獻中病例資料為國外數據，剔除國外病例。

1.3.4 文獻中有不符合PC確診標準的病例，剔除病例。

1.4 統計學處理 計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，相對數用率、構成比表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

共檢索到PC相關文獻185篇，經篩選剔除文獻72篇，入選文獻113篇。發病時間1974年6月—2008年6月。入選的文獻中共計報道PC患者728例，其中男性505例，女性223例，男女比例為2.26∶1。發病年齡20個月～78歲，以40～50歲為主。

2.1 接觸史 585例患者被具體報道了接觸史，其中有鴿類、土壤等明確或可疑接觸史者79例(13.6%)，無以上接觸史者506例(86.4%)。

2.2 基礎疾病 580例患者描述了基礎疾病史，其中否認既往有基礎疾病的404例，占69.7%;其余176例(30.3%)患者存在一種或多種各類基礎疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、糖尿病、惡性腫瘤、肝腎移植術后、肺部慢性疾病如慢性肺阻塞性肺疾病(COPD)等。AIDS最為常見，占3.6%。需長期應用免疫抑制劑、糖皮質激素及細胞毒藥物等的患者占11.6%。

2.3 臨床癥狀和體征 有106篇文獻具體描述了患者的起病癥狀，累計病例數607例，因咳嗽、咳痰、發熱、胸痛等癥狀就診者占71.5%，起病癥狀見表1。

表1 607例PC患者的起病癥狀

77篇文獻具體報道了患者發病時的體征，累計病例數203例。其中查體異常者49例(不包括基礎疾病體征)，占24.0%。主要表現為局部聞及濕啰音、局部呼吸音減弱以及頸部淋巴結腫大、肝脾觸診腫大等。

2.4 實驗室檢查 文獻中對320例患者具體描述了實驗室檢查結果。剔除基礎疾病異常，有235例(73.4%)患者的外周血檢查結果正常。85例(26.6%)異常者主要表現為白細胞、血沉或C-反應蛋白的輕度或中度增高。

86例患者中39例患者免疫功能異常，具體表現為IgG、IgM等免疫球蛋白減少以及CD4+/CD8+比例下降(其中AIDS 21例)。

35例行血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(latex agglutination test，LA)者中陽性22 例。

2.5 胸部CT影像學表現

2.5.1 病灶形狀和分布 216例患者的胸部CT示:結節腫塊影155例，占71.8%;片狀浸潤影45例，占20.8%;彌漫混合病變16例，占7.4%。多發結節腫塊病灶多位于中下肺胸膜下區、肺野外帶。實變影較多位于下葉。

2.5.2 病灶伴隨征象 216例患者胸部CT顯示的病灶伴隨征象按其常見程度依次為分葉58例(26.9%)、毛刺57 例(26.4%)、空洞43 例(20.0%)，其他尚有暈征、肺門縱隔淋巴結腫大、胸膜凹陷征、支氣管充氣征等。

2.5.3 PC患者基礎疾病與胸部影像學表現的關系100例PC患者同時描述了基礎疾病情況和肺部影像學表現，見表2。

表2 100例PC患者的基礎疾病與胸部CT影像學表現情況n(%)

2.6 病理表現 197例患者有病理表現描述，可見肉芽腫者166例，占84.3%，其肉芽腫由泡沫狀巨噬細胞、類上皮細胞、多核巨細胞和淋巴細胞構成，巨噬細胞內吞噬有隱球菌菌體。未見肉芽腫的患者31例，占15.7%，其中24例有基礎疾病。無肉芽腫者病理可見病灶內有較多的黏液性物質，缺乏炎細胞浸潤，病灶內見聚集成堆的大量隱球菌菌體。

2.7 診斷 547例PC患者報道了確診方法，見表3。

表3 547例PC患者的確診方法n(%)

3 討 論

3.1 發病人群 Meta分析顯示，728例國內PC患者主要為成人，兒童少見;男女比例為2.26∶1。PC發病的年齡20個月～78歲，多數患者在40～50歲。與賴國祥等［1］統計總結的國內1980—2001年的67例PC患者比較，病例數明顯增多。

3.2 易感因素

3.2.1 接觸史 PC患者中86.4%的患者無接觸史，僅12.8%的患者明確有鳥糞、土壤、桉樹花及各種發霉物品等相關接觸史，以飼養和接觸鴿子為主。提示鳥類接觸史不能作為診斷PC的前提。

3.2.2 基礎疾病 PC病例中超過69.7%的患者無基礎疾病。有慢性基礎疾病的患者中，AIDS占3.6%，其他有結核、糖尿病、COPD、惡性腫瘤、器官移植等。長期應用免疫抑制劑、糖皮質激素、細胞毒藥物及抗生素者也占相當的比例(11.6%)。這表明隱球菌已遠非過去的“條件致病菌”。

3.3 臨床表現 Meta分析發現，國內28.5%PC患者發病無明顯癥狀，大多因體檢偶然發現就診。其余71.5%患者有不同程度的咳嗽、咳痰、發熱等。發病后僅13.8%患者有胸部體檢異常，如聞及濕啰音、呼吸音減弱等。胸部之外的體檢異常可見頸部淋巴結腫大或肝脾腫大(10.3%)，神經系統陽性體征(3.9%)。這表明國內PC患者無癥狀及體檢無異常發現者較多，起病癥狀亦無特異性。

3.4 實驗室檢查 國內PC患者可表現為外周血白細胞計數正常，也可輕度或中度增高，部分患者紅細胞沉降率或C-反應蛋白也升高，提示據此難以與一般肺部細菌感染性疾病相鑒別。但PC患者中大多血常規正常，反而提示在臨床擬診斷肺炎同時若外周血白細胞正常時需積極排除PC。

Meta分析顯示，國內PC患者檢查免疫狀態者較少。進行免疫狀態檢查的86例患者中45.3%有免疫功能異常，顯示PC人群中免疫低下狀況較常見。

3.5 隱球菌莢膜多糖抗原檢測 LA是一種簡便、快速、有效診斷隱球菌感染的方法，國外文獻報道其敏感性和特異性均可高達95%，國內文獻［4］認為，約90%的中樞神經系統以外的隱球菌患者LA試驗陽性。但遺憾的是本研究顯示，國內發表的關于LA臨床應用的研究較少，且可供分析研究的35例患者LA檢查陽性率僅62.9%。有文獻［4］報道，LA在免疫功能正常人群中的陽性率低于免疫缺陷者。本研究35例患者中大部分(28例)為原發性隱球菌肺部感染者，這可能是LA陽性率較低的原因之一。

3.6 胸部影像學表現

3.6.1 病灶類型 Meta分析顯示，國人PC影像學表現中結節腫塊影最常見，占71.8%;其次是片狀浸潤影，占20.8%;而彌漫混合病變最為少見，占7.4%。PC影像學上以腫塊結節多見，常需和肉芽腫、腫瘤等占位性病變鑒別。

Meta分析發現，無基礎疾病的患者中彌漫混合性病變者僅占4.6%，單發結節腫塊影者占41.4%、多發腫塊結節影占34.5%;有糖尿病、腫瘤及近期手術史等基礎疾病的PC患者中，彌漫混合性病變者占46.2%，單發結節腫塊影者占23.1%，多發結節腫塊影者占15.4%;無基礎疾病PC患者和有基礎疾病患者比較差異有統計學意義。這顯示相較于有基礎疾病的PC患者，原發性PC患者的CT表現以結節腫塊影多見，而彌漫混合病變較為少見。本研究728例患者發病時CT表現以結節腫塊影和片狀浸潤影病變居多，彌漫混合病變較少，與資料中多數患者為免疫功能正常的輕中度患者相一致，也間接支持這一結論。

3.6.2 病灶伴隨征象 Meta分析顯示，國人PC胸部病灶最常見的伴隨征象為分葉和毛刺，結節腫塊影中的發生率分別為26.9%、26.4%。這些臨床伴隨征象的存在有助于PC的鑒別診斷。

本研究中20%有空洞性病灶，多為洞壁光整的厚壁空洞，且多呈偏心性。伴偏心性空洞是多發性PC的重要征象，且隱球菌病空洞型多見于免疫缺陷的患者。因此，多發性結節臨床診斷考慮轉移性肺癌時，空洞性病灶的發現有助于PC的診斷，而在無癥狀的肺部片狀影病灶中出現空洞有利于PC與普通細菌性肺炎的鑒別。

3.7 病理表現 Meta分析顯示，84.3%患者病理組織中可見特征性肉芽腫，而有15.7%患者病理未見肉芽腫，但病灶中有較多的黏液性物質，病灶中均可檢出隱球菌菌體，提示病理醫師在未見特征性肉芽腫時亦應細致排除PC。本研究中未見肉芽腫的31例患者中，24例為有基礎疾病者，占77.4%。

3.8 診斷 本研究中入選的所有患者都經微生物或組織病理學確診。Meta分析發現，國內56.7%PC患者通過術后病理確診;第二位常用的確診方法是經皮肺穿刺病理檢查，占20.3%;纖維支氣管鏡病理確診者較少，僅占8.8%。文獻［5］報道，行CT或B超引導下經皮肺穿刺活檢安全可行，陽性率在90%以上。PC病灶較常位于肺野外帶，支氣管鏡肺活檢的陽性率相對較低。本研究結果符合這一趨勢。值得深思的是，大多數手術確診緣于術前誤診為肺部惡性腫塊而行手術切除，這反映了國內對隱球菌的認識尚需普及，診斷水平有待提高。

Meta分析發現，尚有部分患者因腦脊液檢查、呼吸道或體液標本病原學檢查以及淋巴結和病灶膿液穿刺培養而確診，顯示這些診斷方法也可作為臨床病理檢查之外的有益補充。

綜上所述，國內PC的發病人群主要為成人，多數病例無鳥糞等接觸史及基礎疾病;臨床表現主要為呼吸系統感染的癥狀和體征，癥狀體征隱匿，部分患者無臨床癥狀;常規實驗室檢查結果缺乏特異性;胸部影像學具有一定特征，對于診斷具有一定的提示意義，并有助于與其他疾病的鑒別;手術活檢、經皮肺穿刺病理、纖維支氣管鏡病理等于對PC的診斷有重要意義。

［1］ 賴國祥，張玉華，林慶安，等.國內22年肺隱球菌病回顧性分析［J］.中國實用內科雜志，2005，25(2):176-178.

［2］ Limper AH，Knox KS，Sarosi GA，et al.An official American Thoracic Society statement:Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(1):96-128.

［3］ 中華內科雜志編輯委員會.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)［J］.中華內科雜志，2006，45(8):697-700.

［4］ 盧洪洲，曹天高，周穎杰，等.乳膠凝集試驗對新型隱球菌性腦膜炎診斷及治療的意義［J］.中華傳染病雜志，2005，23(3):209-211.

［5］ 徐作軍.肺隱球菌感染的診斷和治療［J］.中華結核和呼吸雜志，2006，29(5):295-296.