斑蝥酸鈉注射液聯合化療治療晚期胃癌臨床觀察

劉 蕓 王繼榮 王科明 田 赟▲

1.南京醫科大學第二附屬醫院藥劑科，江蘇南京 210011；2.南京醫科大學第二附屬醫院腫瘤科，江蘇南京 210011

胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，大多數胃癌患者癥狀不典型，近半數患者明確診斷時已屬晚期，失去手術治療機會，化療成為治療晚期胃癌的主要措施[1]。化療的主要目的是緩解癥狀、延長生存期及改善生存質量，但化療常出現白細胞、血小板下降等骨髓抑制表現，惡心、嘔吐及肝腎功能損害等不良反應，致使生活質量明顯降低，甚至不能順利完成化療，影響臨床療效。為減輕化療不良反應，2009年1月～2012年6月，我科對比觀察胃癌患者，接受DCF方案，同時應用和不應用斑蝥酸鈉注射液，評價臨床療效及骨髓毒性、胃腸道反應等不良反應，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2012年6月我科收治的胃腺癌患者48例，所有患者經病理確診，不能手術或術后復發、轉移的Ⅲ、Ⅳ期。其中男26例，女22例，年齡在34～75歲之間，中位年齡60歲。48例患者分為聯合用藥組24例，對照組24例。兩組在年齡、性別KPS評分、分期等一般資料方面，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 入選標準

（1）病理確診的胃癌患者；（2）有明確評價指標；（3）體能狀況KPS≥60分；（4）無心、肺等重要器官功能嚴重損害，血常規及肝、腎功能正常，無明顯化療禁忌；（5）預期生存時間≥3月；（6）本臨床觀察經我院倫理委員會審查通過，所有患者均知情同意。

1.3 治療方法

聯合治療組：DCF：DOX 75mg/m2，靜脈滴注，d1；DDP 20mg/m2，靜脈滴注，d1-5；5-Fu 750mg/m2持續靜脈泵入24h，d1-5，28d為1個周期；斑蝥酸鈉注射液（貴州金橋藥業有限公司，H52020602）使用方法：將0.5mg斑蝥酸鈉注射液加入生理鹽水250mL靜脈點滴，1次/日，2周為1個周期；化療第1天開始同時聯合使用斑蝥酸鈉注射液。對照組：單用DCF方案。28d為1個周期。DOX使用時口服地塞米松片8.0mg，2次/d，d1-3，減輕水腫。予托烷司瓊、奧美拉唑預防和減輕胃腸道反應。所有患者在每完成2個周期化療后評價療效，每例患者至少完成2個周期。患者每周期化療前后均檢查血、尿、糞常規、肝腎功能、心電圖等。

1.4 療效評定

治療前、每治療2周期后1月進行CT、MRI等影像學檢查測量腫瘤病灶大小，評定療效。采用實體瘤療效評價標準（RECIST）[2]評定療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）與進展（PD）。臨床有效率RR=CR+PR。生活質量評價依據Karnofsky（KPS）體力狀況評分標準，KPS上升10分及以上者為提高，減少10分及以上者為下降，介于兩者之間為穩定，有效率=提高+穩定。按WHO急性與亞急性不良反應和分級標準[3]對化療毒副反應進行判斷，分為0～Ⅳ度。

1.5 統計學方法

統計學分析使用SPSS16.0軟件進行。計量資料采用t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

48例患者分別完成2～6個周期，共212個周期，平均4.42個周期，其中聯合治療組共108個周期，平均4.5個周期，對照組共104個周期，平均4.33個周期，均可評價療效。聯合治療組24例,其中CR 0例（0%），PR 11例（45.83%），SD 9例（37.50%），PD 4例（16.67%），總有效率（CR+PR）45.83%；對照組 24例，CR 0例（0%），PR 10例（41.67%），SD 8例（33.33%），PD 6例（25.0%），總 有 效 率（CR+PR）41.67%，兩組間療效比較差異無顯著性（P＞0.05），見表1。兩組患者治療后癥狀多有改善，Karnofsky評分比較：聯合治療組總有效率(提高+穩定)為75.00%，對照組總有效率(提高+穩定)為45.83%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組間療效比較［n（%）］

表2 兩組間KPS評分比較［n（%）］

2.2 不良反應

兩組毒副反應發生情況，見表3。

表3 兩組患者主要不良反應比較（%）

3 討論

早期胃癌仍以手術治療為主，根據術后分期決定是否需要化療及放療等綜合治療手段。然而，局部復發或轉移的晚期胃癌以化療為主。隨著化療新藥的出現，有效化療藥物及化療方案較多，如紫杉醇、培美曲塞、伊立替康、表阿霉素等。但DCF方案（多西紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶）是目前療效肯定的一線化療方案[4]。多西紫杉醇（DOX）是半合成的紫杉醇類抗腫瘤新藥，其作用部位主要在微管，多西紫杉醇C13位上的酯側鏈能特異結合到微管β位上，引起微管聚合，并抑制其解聚和正常重組，使游離微管減少，從而使腫瘤細胞不能正常分裂而停止在G2/M期，抑制有絲分裂的進行，使細胞發生壞死和凋亡。多西紫杉醇單藥治療進展期胃癌的有效率達15%～24%[4]，聯合氟尿嘧啶、順鉑一線治療進展期胃癌的有效率達37%[5]，但聯合方案的不良反應大、毒副作用重，Ⅲ～Ⅳ度化療不良反應發生率較高，使患者不能耐受化療而順利完成化療療程，嚴重影響化療的臨床療效。

中醫認為，腫瘤乃痼惡之疾、邪毒結于體內而成，非攻不可，故常用有毒之物，借其性峻力猛以攻邪，即腫瘤治療中的“以毒攻毒”。斑蝥酸鈉是斑蝥中提取的抗癌活性物質“斑蝥素”的半合成衍生物，具有分子量小，容易進入細胞內，較早產生細胞毒作用，具有較強的抗癌作用。斑蝥酸鈉可直接抑制癌細胞內DNA、RNA合成及前體的滲入，影響RNA和DNA的生物合成，從而抑制癌細胞蛋白質和核酸的合成，使癌細胞形態和功能發生變化，最終抑制癌細胞的分裂和生成，直接殺死癌細胞；斑蝥酸鈉可刺激淋巴細胞、巨噬細胞、多形核細胞產生細胞因子，增加免疫效應細胞對癌細胞的殺傷作用，從而提高機體免疫力，達到治療目的[6]。同時斑蝥酸鈉還能促進骨髓細胞DNA合成，增進骨髓造血功能，促進骨髓造血干細胞向粒-單細胞轉化，縮短血細胞在骨髓的成熟、釋放時間，加速邊緣池粒細胞的釋放，能對抗放化療中血細胞下降；降低腫瘤細胞內c-AMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活性，改善患者的一般狀況[7]。

本組結果顯示，斑蝥酸鈉聯合或不聯合DCF方案化療，兩組患者的有效率無統計學差異；但在改善KPS評分方面（75.00% VS 45.83%），聯合治療組明顯高于對照組；毒副作用方面，斑蝥酸鈉注射液聯合組白細胞下降的發生率（66.67% ），惡心嘔吐發生率（70.83%），顯著低于對照組白細胞下降（91.7%）及惡心嘔吐發生率（95.83%），差異有統計學意義（P＜0.05）。腹瀉、黏膜損害、肝腎功能損害等不良反應的發生兩組無明顯差異。由此認為，斑蝥酸鈉注射液與化療同時使用，既有殺滅和抑制腫瘤細胞的作用，又能對抗化療藥物對骨髓的抑制作用，維持外周血象穩定、促進造血及提高機體免疫力。同時能改善患者的生活質量，對化療起到增效減毒的作用，值得臨床進一步推廣使用。

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