加味附子理中湯對慢性腎臟病患者血清纖維化指標及轉化生長因子β1表達的影響※

謝永祥 龍春莉

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院腎內科，廣西 南寧 530023)

目前，我國慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發病率有逐年增高趨勢，腎纖維化是所有CKD進行性發展的共同通路，因此腎纖維化的防治工作顯得十分重要。中醫藥在抗腎纖維化、保護腎功能方面有著一定作用。2010—2013年，我們應用加味附子理中湯治療CKD 50例，并與雙嘧達莫片治療50例、健康組40人對照，觀察加味附子理中湯對CKD患者血清纖維化指標及轉化生長因子β1(TGF－β1)表達的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 CKD及其分期標準均參照《內科學》［1］，無心、肝、肺等其他重要臟器疾患。

1.2 一般資料 全部100例均為廣西中醫藥大學第一附屬醫院腎內科住院患者，隨機分為2組。治療組50例，男33例，女17例;年齡18～60歲，平均(36.28±7.51)歲;病程2～9年，平均(5.62±3.12)年;CKD 分期:1期15例，2期25例，3期10例。對照組50例，男32例，女18例;年齡19～58歲，平均(37.21±9.01)歲;病程 2～8年，平均(5.12±2.21)年;CKD分期:1期14例，2期26例，3期10例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。同時選取廣西中醫藥大學第一附屬醫院健康體檢者40人作為健康組，男20人，女20人;年齡18～60歲，平均(36.33 ±7.21)歲。

1.3 治療方法 2組均結合對癥治療，伴有高血壓者予血管緊張素轉換酶抑制劑治療，將血壓控制在17.29/10.64 kPa(130/80 mmHg)以內;伴水腫者予利尿治療。

1.3.1 對照組 予雙嘧達莫片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020225)50 mg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用加味附子理中湯。藥物組成:制附子(先煎)10 g，干姜6 g，人參10 g，白術15 g，丹參10 g，莪術10 g，紅花10 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療3個月。

1.4 觀察指標及方法 應用放射免疫法檢測血清纖維化指標透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(C－Ⅳ)、Ⅲ型前膠原(PC－Ⅲ)，試劑盒由天津九鼎醫學生物工程有限公司提供，嚴格按說明書操作。應用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測外周血中TGF－β1含量，試劑盒由北京天象邦定生物醫學科技有限公司提供，嚴格按說明書操作。

1.5 統計學方法 應用 SPSS 11.0統計軟件包進行統計學分析，計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ變化比較 見表1。

表1 2組治療前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ變化比較μg/L，±s

表1 2組治療前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ變化比較μg/L，±s

與健康組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與本組治療前比較，△P ＜0.05;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

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由表1可見，CKD患者治療前血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ均較健康組明顯升高(P ＜0.05，P ＜0.01)。治療組治療后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ均較本組治療前、對照組治療后下降(P＜0.05)。對照組治療前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 2組治療前后TGF－β1含量變化比較 見表2。

表2 2組治療前后TGF－β1含量變化比較

由表2可見，CKD患者治療前TGF－β1含量較健康組明顯升高(P＜0.01)。2組治療后TGF－β1含量均較本組治療前下降(P＜0.01)，且治療組下降更明顯(P＜0.05)。

3 討論

隨著近年來對CKD患者腎纖維化認識的不斷深入，對CKD的病因研究有了重大進展，目前研究發現，TGF－β1是導致腎纖維化的主要細胞因子，它控制著細胞外基質(ECM)的合成和降解［2－3］。HA 是蛋白多糖的一種，LN屬糖蛋白，而PC－Ⅲ、C－Ⅳ是膠原蛋白的主要成分，血清中這些成分的增高，在一定程度上反映血清纖維化的增強［4］。本研究結果表明，CKD患者存在血清 HA、LN、C－Ⅳ、PC－Ⅲ及外周血中TGF－β1含量異常升高，血清HA、LN、C－Ⅳ、PC－Ⅲ升高與TGF－β1含量異常有相關性。腎活檢是診斷腎纖維化的金指標，但其創傷性和局限性限制了其在臨床上的開展。目前，尚無檢測腎纖維化的血清學指標，反應ECM成分的血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ可以作為腎纖維化的有意義的檢查指標。

中醫學無腎纖維化這一表述，中醫學認為各種腎臟疾病之所以纏綿難愈，主要由于疾病遷延反復不愈，導致脾腎嚴重受損，當泄不泄，日久化濁，瘀血互結?；静C在于脾腎虧虛，濁瘀互結［5］。我們根據中醫理論，結合CKD病因病機，應用加味附子理中湯溫陽健脾，化濁通絡。方中制附子、干姜溫陽健脾，人參補中益氣，白術燥濕健脾化濁，丹參、莪術、紅花活血化瘀。本研究結果表明，治療組血清HA、LN、C－Ⅳ、PC－Ⅲ及外周血中機制，可能是能夠抑制動物佐劑性關節炎的炎癥發展，對體液免疫及細胞免疫均有抑制作用，對快速增長的上皮細胞、TGF－β1含量明顯下降，而對照組血清纖維化指標無明顯改善，說明加味附子理中湯對緩解CKD病情、控制腎纖維化進程有較好療效。腎纖維化病機與細胞因子的作用、細胞外基質的沉積、細胞凋亡、脂質代謝紊亂等因素有關。目前研究表明，加味附子理中湯對外周血中CD4+、CD8+具有雙向調節作用，使過高或過低的CD4+/CD8+比值恢復正常并維持兩者的平衡，能降低TGF－β1含量［6］。補腎藥有減少T淋巴細胞凋亡、增強細胞免疫、維持免疫穩態的功能［7］。而活血化瘀中藥通過改善血流動力學，抑制膠原表達，從而達到抗腎纖維化的作用［8］。這些可能是加味附子理中湯治療CKD發揮療效的主要機制。

在中醫理論的指導下，借助現代醫學的研究成果，深入研究加味附子理中湯抗腎纖維化的作用機制，研究出臨床長期使用的新劑型，這將為中醫藥在防治腎纖維化方面開辟廣闊的前景。

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