硫辛酸注射液治療百草枯中毒所致肺損害的臨床研究

于明克 焦麗強

(中國人民解放軍第二五一醫院急救中心，河北 張家口 075000)

百草枯(paraquat，PQ)商品名為克蕪蹤，是一種速效、非選擇性、觸殺性除草劑［1］，除草效果好，極少殘留，土壤分解快，多年來廣泛應用，不影響周圍環境，是目前世界上第二大噸位除草劑品種［2－3］。百草枯屬于中等毒類農藥，對皮膚、肺臟、肝臟、腎臟等全身多器官均有不同程度的損傷，其中以肺毒性最為突出，肺纖維化是百草枯中毒死亡的主要原因［2，4－6］。目前，利用硫辛酸治療百草枯中毒所致肺損害的國內外報道相對較少。2007－08—2012－08，我們運用硫辛酸注射液治療急性百草枯中毒所致肺損害33例，并與一般常規治療33例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部66例均為我院急救中心PQ中毒患者，均有明確的口服PQ自殺病史，隨機分為2組。治療組33例，男15例，女18例;年齡13～65歲，平均(25.8±8.8)歲;服藥量20～200 mL，平均(78.6 ±29.4)mL;服藥后至就診時間(11.5±3.6)h;入院時發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)7例，多器官功能障礙綜合征(MODS)8例;肺部影像學表現:點狀片影3例，磨玻璃影4例。對照組33例，男16例，女17例;年齡13～65歲，平均(24.6±8.4)歲;服藥量20～200 mL，平均(77.6 ±28.9)mL;服藥后至就診時間(11.3±3.8)h;入院時發生ARDS 6例，MODS 5例;肺部影像學表現:點狀片影4例，磨玻璃影5例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷依據

1.2.1 診斷標準 ①有明確口服百草枯史;②臨床表現:輕者胸痛、咳嗽、氣急，部分患者常合并有自發性氣胸或皮下氣腫;重者呼吸窘迫、發紺、嚴重呼吸困難、肺水腫，直至呼吸衰竭;③在7～28 d遲發不可逆的肺間質纖維化，晚期出現肺泡內和肺間質纖維化，這種表現被命名為“百草枯肺”［7－8］。

1.2.2 排除標準 有肝硬化晚期、重癥肝炎及既往有肺部疾病患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 一般性治療:①立即催吐、清水洗胃。有條件者可加入漂白土反復洗胃，同時給予甘露醇導瀉、活性炭吸附。②防止肺損傷。應用維生素C、還原型谷胱甘肽、甲潑尼龍、維生素E等，清除氧自由基。③加速毒物排泄、血液凈化治療。④禁止吸氧或避免高濃度氧吸入，因氧氣療可加速氧自由基形成，促進死亡，故一般在動脈血氧分壓＜5.33 kPa(40 mmHg)時予＞21%濃度氧氣治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用硫辛酸注射液(江蘇神龍藥業有限公司，國藥準字H20059737)0.6 g加0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日2次靜脈滴注。

1.4 檢測指標 ①比較入院時、第7 d、第14 d胸部CT影像學變化。②病情轉歸:2個或2個以上器官功能障礙，無干預情況下不能維持內環境穩定的為MODS，比較2組的死亡率。③動態監測血氣分析:以氧分壓低于健康人參考值下限者［p(O2)=100－0.3×年齡+5(mmHg)］為低氧血癥，氧分壓低于8.0 kPa(60 mmHg)為呼吸衰竭。氧合指數≤40.0 kPa(300 mmHg)為急性肺損傷(ALI)，氧合指數≤26.7 kPa(200 mmHg)為ARDS，比較需要機械通氣的例數。

1.5 統計學方法 應用SPSS 15.0統計軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組不同時間胸部CT片表現比較 見表1。

表1 2組不同時間胸部CT片表現比較 例

由表1可見，2組治療第1 d肺損害總發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療第7、14 d，治療組肺損害總發生率均低于對照組(P＜0.05)。

2.2 2組發生呼吸系統異常［即低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭、急性肺損傷(ALI)、ARDS、機械通氣］情況比較 見表2。

表2 2組發生呼吸系統異常情況比較 例(%)

由表2可見，治療組低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭、ALI、ARDS及機械通氣發生率低于對照組(P＜0.05)。

2.3 病情轉歸 對照組發生MODS 20例(60.61%)，治療組10例(30.30%)，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05);對照組臨床死亡 17例(51.52%)，治療組 11 例(33.33%)，2 組比較差異有統計學意義(P ＜0.05)，治療組低于對照組。

3 討論

百草枯進入機體后可經細胞膜的雙胺和多胺轉運體為肺Ⅰ型和Ⅱ型上皮細胞主動攝取，從而選擇性聚集于肺，經亞甲基四氫葉酸還原酶(NADPH)氧化－還原系統產生大量的活性氧類自由基，耗竭NADPH等還原物質，損傷細胞膜、線粒體膜等生物膜及脫氧核糖核酸(DNA)和功能蛋白質，引發脂質過氧化，造成肺組織損傷和肺間質不可逆性廣泛纖維化，破壞細胞內的鈣穩態［9］。

硫辛酸屬于維生素B族的物質，也是一些微生物的內源性生長因子。外源性硫辛酸具有抗炎癥及抗氧化作用［10］。百草枯中毒所致肺損傷是因炎癥作用和氧化損傷起到了關鍵作用，而硫辛酸在抗氧化和抑制炎癥遞質方面有明顯的功能，其作用機制主要為:①硫辛酸治療百草枯中毒的炎癥機制主要通過減少了脂多糖(LPS)產生的炎癥因子聚集過程，使腫瘤壞死因子(TNF－α)減少，從而TNF－α抑制水通道蛋白－5的減少，逐漸使磷脂酰膽堿降解減少，使肺泡表面活性物質得以增多，從而使在炎癥損傷過程中的肺泡順應性變大，降低了肺泡表面張力，起到了相應的保護機制。②硫辛酸本身就是一個抗氧化劑，能有效清除氧自由基和抗脂質過氧化，使超氧化物歧化酶(SOD)消耗和丙二醛(MDA)的聚集減少，從而使肺部血管內皮滲透性降低，有效地保護了血管內皮，肺部組織進一步得到保護［11－12］。③硫辛酸治療百草枯中毒的免疫調節機制主因通過環磷酸腺苷(cAMP)以及蛋白激酶A途徑來達到，硫辛酸能刺激人類T淋巴細胞、自然殺傷細胞等產生cAMP產物，在急性炎癥中cAMP同時發揮了免疫調節劑的作用。在通過cAMP信號途徑的過程中，白細胞介素(IL)以及Th2淋巴細胞等的參與使得在炎癥過程中產生的諸如前列腺素E2等促炎癥介質的產量改變，從而使得血管內皮得到不同途徑的改善以及保護。而cAMP也能進一步激活蛋白激酶A(PKA)途徑從而發揮免疫調節作用，在cAMP/PKA途徑中，加入硫辛酸治療后明顯改變相關的免疫調節，抑制IL－6、IL－7產生，并可能促進合成IL－10，在一系列免疫進程中，硫辛酸作為一個內源性的物質，對人體是比較安全的，硫辛酸加入治療的同時，通過以上的cAMP/PKA途徑來達到免疫調節的作用，對于炎癥產生之前，產生細胞因子層面的改變，有效達到體內的保護作用，并能進一步拮抗在中毒過程中產生組織損傷，特別是肺組織損傷等［13］。

本組病例早期表現為肺紋理增多等表現，繼而表現出肺部點狀影、肺泡炎、肺纖維化等明顯增多，2周內出現嚴重肺損害的病例治療組占36.36%，對照組占63.64%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，而治療組死亡率低于對照組(P＜0.05)，說明硫辛酸注射液治療百草枯中毒致肺損害療效較佳，臨床上可推廣使用。

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