奧沙利鉑或順鉑聯合足葉乙甙治療老年廣泛期小細胞肺癌的隨機對照臨床研究

蒲丹 侯梅 李之曦 曾曉梅

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的發病率約占肺癌的15%。近些年來，盡管一些發達國家的SCLC發病率正呈現一種下降的趨勢[1]，我國SCLC的發病率仍處于較高的水平。SCLC易在早期形成遠處轉移，約2/3的患者在確診時已進展為廣泛期，因此化療是SCLC患者治療的主要手段。目前足葉乙甙與鉑類聯合是廣泛期SCLC一線化療最常用的方案[2]。研究[3]早已證實其聯合應用較依托泊苷單藥口服的療效更好。廣泛期SCLC的治療目的主要在于緩解癥狀、提高生活質量和延長生存期，目前的治療手段很難達到長期生存[4]。然而老年SCLC患者對順鉑的耐受性差，尤其是惡心嘔吐等毒副作用嚴重影響了患者的生存質量。因此，對于老年SCLC患者的化療更應重視治療相關毒副反應。本研究為前瞻性隨機臨床對照試驗，旨在比較足葉乙甙聯合奧沙利鉑與足葉乙甙聯合順鉑一線治療廣泛期老年SCLC的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準 納入標準：2006年3月-2011年3月經組織學或細胞學確診為廣泛期SCLC且年齡≥70歲的老年患者，體能狀況評分（performance status, PS）0分-2分，化療前血常規：白細胞計數≥4×109/L、中性粒細胞絕對值≥2×109/L、血紅蛋白≥80 g/L、血小板計數≥100×109/L，肝腎功能和心電圖檢查均正常，預計生存期＞3個月。排除標準：PS評分≥3分、出現腦轉移、重要臟器功能不全、合并嚴重的心血管疾病和控制不佳的糖尿病、合并其它惡性腫瘤、曾接受過抗腫瘤治療。

1.2 臨床資料 入組71例廣泛期SCLC患者，其中男性59例，女性12例，中位年齡73歲。經隨機分組，EO組35例，EP組36例。兩組患者基線特點如男女比例、中位年齡、PS評分、吸煙等經統計檢驗無明顯差異（表1）。

1.3 治療方案 EO組接受足葉乙甙80 mg/m2第1-5天，奧沙利鉑130 mg/m2第1天，每21天重復；EP組接受足葉乙甙80 mg/m2第1-5天，順鉑25 mg/m2第1-3天，每21天重復。每個周期復查血常規、肝腎功，記錄化療相關毒副反應，每兩個周期行增強CT、腫瘤標志物、酌情行骨掃描及頭顱MRI檢查療效評價。在治療過程中如發生骨髓抑制，立即予粒細胞集落刺激因子治療，至血象恢復正常后再行下一周期化療，化療期間予昂丹司瓊預防性止吐。若疾病進展或出現嚴重毒副反應時停止研究治療。

1.4 療效及毒副反應評價 療效評價按照實體瘤RECIST標準，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）、疾病進展（progressive disease, PD）；緩解率（response rate, RR）為達到CR、PR者百分比，疾病控制率（disease control rate, DCR）為達到CR、PR、SD者百分比。毒副反應根據WHO毒性反應評定標準分為0度-IV度。

1.5 隨訪與統計學方法 患者化療期間每兩周到醫院或通過電話隨訪，化療結束后每月進行門診或電話隨訪，直至患者死亡或隨訪截止時間。隨訪時間為2006年4月-2012年1月，絕大部分患者在2年內死亡，大部分患者的隨訪時間即為其生存時間，EO組、EP組中位隨訪時間分別為11.2個月和9.1個月。隨訪過程中通過專人負責、預留多個聯系方式、患者教育等方式盡量避免其它因素影響，隨訪內容主要為患者生存情況、疾病進展情況及治療情況。主要研究終點是總生存時間（overall survival,OS）、無疾病進展生存期（progression free survival, PFS）和毒副反應。

表 1 本研究納入患者的臨床資料（n=71）Tab 1 Clinical characteristics of patients included in this study (n=71)

1.6 統計學分析 統計分析使用SPSS 13.0統計軟件，基線情況和疾病控制率、緩解率的比較采用χ2檢驗，OS及PFS采用Kaplan Meier法分析，采用Log-rank檢驗分析差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 EO組1例患者因急性闌尾炎手術僅完成1個周期化療，而EP組1例患者因出現有癥狀腦轉移僅完成1個周期化療。69例患者至少完成2個周期化療。EO組34例患者共完成130個周期EO方案化療，平均每位患者完成3.82個周期；EP組35例患者共完成111個周期EP方案化療，平均每位患者完成3.17個周期。EO組患者完成治療情況優于EP組患者。

EO組34例患者中CR 3例，PR 16例，SD 9例，PD 6例，疾病控制率為82.4%（28/34），緩解率為55.9%（19/34），中位PFS為5.5個月，中位OS為10.5個月。EP組35例患者中CR 2例，PR 17例，SD 8例，PD 8例，疾病控制率為77.1%（27/35），緩解率為54.3%（19/35），中位PFS為4.7個月，中位OS為9.1個月。EO組與EP組相比，緩解率（55.9% vs 54.3%, P=0.894）、疾病控制率（82.4% vs 77.1%, P=0.591）、中位PFS（5.5個月 vs 4.7個月，P=0.638，圖1A）和中位OS（10.5個月 vs 9.1個月，P=0.862，圖1B）差異均無統計學意義（表2）。

2.2 毒性反應 71例患者均可評價毒性反應。兩組最常見的毒性反應為骨髓抑制，表現為白細胞降低、血小板減少、貧血，多為I級-II級。EO組I級-II級神經毒性的發生率較EP組高（74.3% vs 11.1%, P＜0.001），但并未發生III級以上神經毒性，不對患者的后續治療及生活質量產生嚴重影響。EO組的惡心嘔吐發生率明顯低于EP組（65.7%vs 97.2%, P=0.001），且未發生III級-IV級惡心嘔吐（0 vs 16.7%, P=0.036）。EP組3例（8.3%）患者出現腎功能損害。本研究中兩組患者均未出現治療相關性死亡。相關的毒性反應發生情況見表3。

3 討論

隨著年齡的增長，肺癌的發生率逐漸升高，約一半的肺癌患者在確診時已超過70歲，而老年肺癌患者由于伴有慢性疾病、器官功能減退等，對化療的耐受性較差。SCLC惡性程度高，大多數患者在確診時已出現遠處轉移，而無法得到根治，手術在其綜合治療中的價值非常有限，但SCLC對化療較敏感，因此化療對SCLC患者緩解癥狀、提高生活質量、延長生存期的作用至關重要。近年來針對非小細胞肺癌出現了靶向治療等新的手段，產生了較好的效果，然而對于廣泛期SCLC，目前依托泊苷聯合順鉑仍然是最常用的一線化療方案，但順鉑容易導致嚴重的惡心嘔吐反應，影響患者的生活質量及化療的進行。以卡鉑或順鉑為基礎的雙藥方案一線治療SCLC的療效相當[5,6]，目前臨床常用卡鉑代替順鉑，以降低發生嘔吐、神經毒性及腎毒性的風險，但由于骨髓抑制是卡鉑最常見的毒副作用，其用于老年SCLC中所致的骨髓抑制亦常影響化療的進行，并且可能威脅患者的生命安全。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，它與DNA的結合速度為順鉑的10倍以上，具有更強的細胞毒作用[7,8]。目前奧沙利鉑應用于結直腸癌等實體腫瘤中療效確切且毒副反應發生率低，文獻[9]報道奧沙利鉑單藥（130 mg/m2，每21天）應用于結直腸癌患者時3級-4級胃腸道毒性、神經系統毒性、血液學毒性發生率分別為0.1%、0.06%和0.13%。此外，在與一些化療藥物聯合應用于非小細胞肺癌時，奧沙利鉑也顯示出了更低的消化道反應、血液學毒性和肝腎功能損害，而療效并不劣于順鉑[10,11]。另據文獻[12]報道，奧沙利鉑作為鉑類藥物聯合依托泊苷應用于初治的廣泛期SCLC患者的有效率為61.1%，證明了其應用于SCLC的可行性。

表 2 足葉乙甙聯合奧沙利鉑和足葉乙甙聯合順鉑的療效評價（n=69）Tab 2 Efficacy evaluation of etoposide plus oxaliplatin (EO) and etoposide plus cisplatin (EP) (n=69)

圖1 EO組和EP組的無疾病進展期（A）和總生存期（B）的比較Fig1 The comparison of progression free survival (A) and overall survival (B) in EO and EP groups

表 3 足葉乙甙聯合奧沙利鉑和足葉乙甙聯合順鉑的毒性反應（n=71)Tab 3 Toxicities of etoposide plus oxaliplatin (EO) and etoposide plus cisplatin (EP) regimens (n=71)

本研究探索了足葉乙甙聯合奧沙利鉑與順鉑一線治療老年廣泛期SCLC患者的療效和不良反應。結果顯示，試驗組與對照組的緩解率差異無統計學意義（55.9% vs 54.3%, P=0.894），但對照組略低于國外文獻[13]既往報道的60%-70%，可能與本研究樣本量較小，造成了選擇性偏倚有關。本研究中EO組與EP組的緩解率、控制率、PFS、OS差異均無統計學意義，但EO組似乎稍優于EP組，本研究例數有限，尚需大樣本前瞻性臨床試驗進一步研究。在毒副反應方面，EP組惡心嘔吐發生率明顯高于EO組（97.2% vs 65.7%, P=0.001），且III級-IV級惡心嘔吐發生率亦較高（P=0.036）。然而老年人胃腸功能不佳，胃液分泌減少和粘液-碳酸氫鹽屏障的破壞常導致慢性胃炎或消化系統潰瘍，另外胰腺外分泌及膽鹽的減少、結腸排空減慢等均對老年人的消化功能造成不良影響[14]。EP方案化療導致的嚴重惡心嘔吐反應加重了患者的胃腸道負擔，使身體機能恢復減慢，降低對化療的耐受，可導致化療延期甚至中斷，這對于進展速度較快的SCLC患者是極度不利的，同時也成為影響患者生存質量的主要因素。本研究中，EP組平均每位患者完成3.17個周期，EO組平均每位患者完成3.82個周期，表明EO組完成化療情況優于EP組。此外，研究者觀察到EP組有3例（8.3%）患者出現腎功能損害，雖經治療后均好轉，但較未發生腎功能損害事件的EO組相比安全性顯然不及后者。值得一提的是，EO組的神經毒性發生率明顯高于EP組（74.3% vs 11.1%, P＜0.001），但均為I級-II級，對后續治療及生存質量無明顯影響。奧沙利鉑相關的急性神經病變，以感覺障礙和感覺異常為主，發生多較短暫，可自行恢復；其相關的慢性神經病變多為積累毒性所致。在關于結直腸癌患者應用奧沙利鉑聯合方案的研究[15]報道中顯示，第1個周期化療后患者感覺障礙和感覺異常持續的中位時間分別僅為5天和7天，但在化療12個周期后增加到約21天，3個周期和6個周期后需要奧沙利鉑減量的患者分別約2.7%和20%。對于廣泛期SCLC患者的標準化療推薦4個-6個周期，本研究中EO組患者平均化療3.82個周期，絕大多數患者對奧沙利鉑所致神經毒性可耐受，但需要提出的是，多周期應用的患者仍應考慮其積累毒性，應根據患者情況調整化療藥物。

綜上所述，EO方案用于廣泛期SCLC患者與EP方案療效相當，但EO組惡心嘔吐等對患者治療及生存質量影響較大的消化道不良反應發生率低于EP組，老年患者更易耐受，值得進一步進行大樣本、多中心的臨床研究。