人為干預：多福多壽

咸孟飛 馬晉平/編譯

讓時間停止，預防衰老，可能嗎？研究人員正在研究衰老的分子基礎，試圖從中發現一些治療衰老疾病的線索

安杰伊·巴特克（Andrzej Bartke）實驗室的艾姆斯小鼠看似剛剛出生。然而，每一窩中都有一些小鼠產生了基因突變，這些突變可抑制或阻礙生長激素或胰島素樣生長因子（IGF）的產生。缺乏這些激素的小鼠，體積只能達到同窩正常小鼠的1/3。但在小鼠的中年期，他們的命運發生了變化：體積較小的侏儒小鼠的衰老明顯不同于正常小鼠。

巴特克是斯普林菲爾德南伊利諾伊大學醫學院的一名老年醫學家，20世紀90年代初，他第一次觀察到當正常小鼠開始出現駝背和蒼老時，侏儒小鼠仍然可直立一旁。“它們依然健康，并且看起來年輕。”巴特克說。為了測試它們是否真的可以存活更久，巴特克開始進行相關的壽命研究。1996年，他公布了研究結果：正常的艾姆斯小鼠可存活約720天，雄性侏儒小鼠的壽命可延長350天，雌性可延長470天。本研究中的其中兩只雌性侏儒小鼠存活了4年。這項研究首次證明單個基因突變可以延長哺乳動物的壽命。

像巴特克一樣，研究人員通過研究模式動物，如艾姆斯小鼠，發現衰老是無法控制的不可逆的過程。根據控制飲食和進行其他干預的研究結果，研究人員正在深入研究相關的分子機制，希望可以開發一種藥物延緩衰老，這種藥物將能夠預防“所有可能與年齡有關的疾病”，馬里蘭州貝塞斯達美國國立老化研究所（NIA）的老年醫學家菲利佩·塞拉（Felipe Sierra）說。“如果能夠研究出這種藥物的話，將使人類的生活質量產生巨大的改變。”

吃得少，更長壽

對衰老機制的最早研究可以追溯到20世紀30年代紐約哥倫比亞大學的營養學家和老年醫學家克萊夫·麥克凱（Clive McCay）。麥克凱制定了一套限制熱量的飲食方案：在不造成營養不良的前提下，將攝入的熱量減少30%左右。他首先用小鼠和大鼠進行了試驗。自此以后，人們發現熱量限制能夠在所有實驗物種中延長壽命，包括酵母、線蟲、果蠅和狗。

在小鼠試驗中，減少熱量攝入可使壽命延長30%至40%。這也在很大程度上預防了與年齡相關的疾病的產生，包括癌癥、糖尿病和自身免疫性疾病等。“限制熱量攝入是預防衰老最有效的方法。”密蘇里州圣路易斯華盛頓大學醫學院的老年病學家路易吉·豐塔納（Luigi Fontana）說。出于這個原因，研究人員開始從飲食上探索衰老機制，希望將其廣泛應用于人類。

目前主要有兩項在非人靈長類動物中進行的熱量限制研究，盡管兩項研究中熱量研究結果都證實限制熱量攝入有益于健康，但對其作用效果卻并未達成一致。

對生命的渴望：給老年獼猴喂食限制熱量的飲食（左），與同齡的正常飲食組獼猴（右）相比，飲食控制組獼猴更年輕并且健康狀況更佳

在威斯康星州國家靈長類動物研究中心，雄性恒河猴的平均壽命約為27年。達到這個壽命的正常猴子，會出現駝背、面部皮毛灰白和軀體皮膚下垂。相反，飲食限制熱量的同齡猴子目光仍然炯炯有神，皮毛發亮，尾巴直立。“這些猴子對年齡相關性疾病的抵抗力也是正常猴子的三倍。”負責威斯康星州研究的老年醫學家理查德·魏因德魯赫（Richard Weindruch）說。在這些動物中，癌癥、糖尿病、腦萎縮和心腦血管疾病的患病率都低得多。

NIA在馬里蘭州普爾斯維爾鎮進行的第二項研究，試驗對象也是恒河猴。2012年8月，NIA研究組證實飲食限制熱量的恒河猴，不僅能降低癌癥發病率，而且還能延緩發生與年齡有關的疾病。但是，限制熱量攝入似乎并沒有對心血管有益，也不能減少糖尿病的發病率。

這兩項研究的最大分歧與是否能夠延長壽命有關。2009年，威斯康星州的研究結果初步顯示，與對照組相比，限制熱量攝入的恒河猴，很少死于年齡相關的疾病。NIA的研究也顯示類似的結果，但并沒有證實飲食限制熱量可以延長壽命。

兩組的研究人員說，研究結果的差異很可能是由于試驗設計不同導致的——特別是對照組。老年醫學試驗研究者和NIA研究領導者之一的朱莉·馬蒂森（Julie Mattison）認為，他們研究的對照組猴子的飲食特別健康。“我們不想堆積太多的食物。”她解釋道。與此相反，在威斯康星州研究中，對照組的猴子可以任意采食。“這種采食方式更接近人類。”威斯康星州中心的資深科學家里奇·科爾曼（Ricki Colman）說。 因此，這種觀點是有道理的：與不健康的飲食相比，攝入營養均衡且熱量少的飲食比健康飲食更好。

馬蒂森和科爾曼說，威斯康星州和NIA團隊計劃將他們的數據合并，以便得出更明確的結果。兩個研究組已經收集了基因的芯片數據，結果表明控制飲食組恒河猴的基因表達上調或下降。這些數據能夠幫助他們了解衰老的機制和控制飲食對健康的好處。但是要做出最終的定論，必須要等到所有的猴子死亡之后，這至少要在十年內才能實現。“因為我對小鼠壽命試驗做了大量研究，所以我認為，這項研究需要耐心。”魏因德魯赫說。

當研究人員等待統計學數據來證實靈長類動物節食是否能夠獲益之時，已經有不少人甘愿開始選擇節食。 “CRONies（Caloric Restriction with Optimal Nutrition）”就是那些自愿堅持熱量限制飲食的人的簡稱，他們每日攝入的熱量比美國農業部的建議攝入熱量少30%。男性熱量攝入可低至每天1 400卡路里，女性1 120卡路里。

研究CRONies的豐塔納說，在動物試驗觀察到的限制熱量飲食對健康的好處也出現在人類身上。他說，中年時期開始限制熱量攝入，并持續八年的話，心血管代謝譜非常好，這些人在七八十歲時的血壓水平還和青年人一樣。

豐塔納研究小組公布的數據顯示，限制熱量攝入可以預防動脈粥樣硬化，使心臟彈性和心率變異性增加——這是心臟健康的一個標志。豐塔納說：“這些研究都證明，人類完全可以預防肥胖、糖尿病和心血管疾病。這是我從醫生涯中見過的最成功的案例。”

豐塔納收集了部分節食人群的第一份分子數據。通過對脂肪和肌肉組織進行活檢，并檢測基因的表達譜和激素水平，希望發現這些數據與動物實驗的關聯。

說服大量人群堅持參與到這種熱量限制飲食的試驗幾乎是不可能的。畢竟人們甚至難以將營養學家推薦的食譜堅持下去。豐塔納說，根據他的經驗，美國普通男性如果不節食，每天的熱量攝入往往比推薦量上限值高3 000卡路里。即使做此項研究的研究人員也很少在現實生活中體驗節食——所采訪的研究人員中沒有人實施過限制熱量攝入。

限制熱量攝入的價值在于，通過人為干預原則上能夠預防多種與年齡相關的疾病。“在過去的近80年里，我們試圖一次性治愈一種疾病。”拉斐爾·德卡博（Rafael de Cabo）說。德卡博是NIA研究的老年醫學家和恒河猴熱量限制研究的主要研究員。他認為，如果能了解衰老過程的潛在機制，就有可能一次性解決多種與年齡相關的疾病。

限制熱量攝入也為研究衰老過程的遺傳學研究的動物模型提供了一個有用的工具。以往的有關衰老的遺傳學研究主要利用養殖某些壽命較短的無脊椎動物（如線蟲或果蠅）進行，研究這些動物缺乏或無法表達的特定基因。將這些動物模型的壽命與正常動物相比較，就可以了解缺失特定基因對衰老過程的重要性。為了研究缺失特定基因的重要性，研究人員建立了熱量限制試驗的動物模型。如果限制飲食不能夠延長壽命，那么缺失的基因可能就非常重要。

對于熱量限制有一個基本的未知因素：如何保證吃得少而又能達到延長壽命并有益于健康呢？大多數研究人員認為有兩種途徑可以實現這個過程。一個是IGF——巴特克的侏儒小鼠研究中就是針對這一通路。另一個是雷帕霉素靶蛋白（TOR），它參與蛋白質的翻譯和細胞內清除。第三種可能的途徑包括去乙酰化酶——這條通路包括7個相關蛋白，自1999年發現以來引起了科學界的廣泛興趣。研究顯示，在SIRT1或SIRT3缺陷型小鼠中，熱量限制的作用被阻斷了。一些研究人員，其中包括哈佛大學的戴維·辛克萊（David Sinclair）認為，這說明這些蛋白在衰老中具有重要作用，對于熱量限制的效果很關鍵。

不過去乙酰化酶和衰老之間的聯系還存在著爭議。直到2010年，美國南加州大學的豐塔納、瓦爾特·隆戈（Valter Longo）和倫敦大學學院的琳達·帕特里奇（Linda Partridge）在《科學》上發表了一篇綜述，將去乙酰化酶排除在熱量限制的分子機制之外，這篇綜述一經發表就引起了軒然大波，包括辛克萊和劍橋麻省理工學院的生物學家倫納德·瓜倫特（Leonard Guarente）堅信去乙酰化酶與限制熱量攝入小鼠的壽命延長有關。目前認為，去乙酰化酶很可能與健康和疾病有關，而不是衰老過程。

對于去乙酰化酶仍然存在著爭議。加利福尼亞州諾瓦托的巴克老化研究所所長布萊恩·肯尼迪（Brian Kennedy）說：“這個領域顯然存在兩個極端的觀點。”然而在麻省理工學院瓜倫特小組工作的肯尼迪確立了去乙酰化酶在老齡化中的作用，但是目前，他主要專注于研究TOR。

是否存在長生不老藥？

用一種藥物模擬熱量限制的作用，但沒有必要知道這種藥物發揮作用的確切機制。大規模的篩選研究可以在哺乳動物體內大量測試潛在的化合物，尋找有延長壽命功效的藥物。現有幾項研究已經開展，包括NIA的干預試驗計劃（ITP，Interventions Testing Program）。

ITP研究開始于2004年，包括三個研究單位，每個研究單位每年都會從遺傳異質性小鼠中篩選出5個化合物，這些小鼠采食相同的食物，生活條件也一樣。此研究能夠檢測到平均壽命10%的變化，可信度較高，即便是某一個站點的數據不可用。

近期最富研究成果的是雷帕霉素，它的靶點是TOR（雷帕霉素靶向通路的命名是在發現了阻斷藥物之后）。2009年的一項研究表明，在600日齡小鼠——相當于人類大約60歲——的飲食中開始添加雷帕霉素，能夠使雌性小鼠壽命增加14%，雄性增加9%。

這些數字堅定了衰老研究人員的信心。阿爾蘭·理查德森（Arlan Richardson）是圣安東尼奧得克薩斯大學健康科學中心的生物學家，他從事了40多年的衰老機制研究。見證了多種抗衰老藥物的興起和衰落，包括維生素E、維生素C和褪黑素。“我從未想過我們有可能研發出抗衰老藥物，”他說，“雷帕霉素是一大突破。”他的研究小組正在利用絨猴模型測試雷帕霉素。

目前尚不清楚雷帕霉素延長壽命的作用是通過延緩腫瘤的生長，還是通過干預衰老機制產生的，或是兩者兼而有之。負責ITP研究的安娜堡密歇根大學的病理學家理查德·米勒（Richard Miller）解釋道。他的研究小組一直在考慮這個問題，并且有部分未公布的數據顯示，這種藥物可以延緩多種正常細胞的衰老，顯示出廣泛的抗衰老效應。

然而，雷帕霉素的幾個副作用，很有可能導致它不能作為潛在的抗衰老藥物而應用于臨床。已知雷帕霉素可使小鼠產生白內障，在人體，它被用作免疫抑制劑，以防止器官移植排斥反應。這表明它可能具有嚴重的免疫相關效應。米勒說，“我認為我們所做的臨床實驗并非首例。”

下一步是找出在TOR通路中哪些機制使雷帕霉素產生正面效應，然后研發更具有靶向性的藥物。馬薩諸塞州劍橋諾華生物醫學研究所的專家戴維·格拉斯（David Glass）說，了解機制“有助于避免潛在的副作用。”

米勒的研究小組通過研究小鼠體內的各種不同類型的組織，試圖區分雷帕霉素的不同作用。其他研究人員正在研究雷帕霉素衍生物，這些衍生物的靶向性可能更強。例如，肯尼迪的團隊目前正與英國劍橋的一家藥物研發公司Biotica Technology進行合作，研制雷帕霉素衍生物，希望開發出一種無副作用的抗衰老藥物。

然而，并非ITP篩選出的所有化合物都像雷帕霉素一樣具有巨大的研究前景。白藜蘆醇，存在于紅葡萄酒中的一種化合物，作用于去乙酰化酶，現已證實可延長高脂飲食的肥胖小鼠的壽命。但在米勒的研究中任何劑量都無法產生這一效應。許多研究人員仍然希望白藜蘆醇能夠產生正面效應。位于美國馬薩諸塞州劍橋的Sirtris制藥公司，以葛蘭素史克公司所擁有的生物技術公司為基礎，正在將白藜蘆醇衍生物應用于潰瘍性結腸炎和牛皮癬患者進行檢測。同時，米勒聲稱ITP研究不久將公布兩種可延長壽命的新化合物的數據。

衰老不是一種疾病，而且已經證實延長人類壽命幾乎是不可能的。相反，格拉斯、塞拉和其他研究人員希望，關于老化問題的干預研究將改變我們對于疾病和藥物研發的思維方式，從而找到一種方法能夠有效治療多種與年齡相關疾病。全球范圍的主要死因，其中包括癌癥和心血管疾病，都有一個共同的危險因素：衰老。因此一次僅處理一種疾病是不可行的，NIA的卡博講到，“衰老是所有慢性病的主要危險因素，”他認為，“延緩衰老，就能推遲這些疾病的發生。”