吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期非鱗型非小細胞肺癌的隨機對照臨床研究

戴宏宇 徐玲 夏春偉 陳文萍

肺癌是發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，并且發病率呈上升趨勢[1]。在肺癌中，大約75%的患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），而50%左右的NSCLC在初始診斷時即為晚期或已轉移[2]。2004年WHO的肺癌分類將NSCLC分為鱗癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌和類癌等。最新版NCCN指南推薦對晚期NSCLC先需要明確病理組織類型，針對不同病理類型進行后續的規范檢測和治療選擇。多西他賽或培美曲塞單藥化療，或小分子酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）（吉非替尼或厄洛替尼）是推薦的非鱗型NSCLC的二線治療方案[3]。已有兩項大型III期臨床研究分別證實，培美曲塞和吉非替尼二線治療的療效和多西他賽相似，安全性更好[4,5]，但是直接對比吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期NSCLC的研究數據有限[6]。本研究旨在前瞻性觀察吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期非鱗型NSCLC的療效和安全性，并比較兩者對患者生活質量的影響，從而為臨床二線藥物的合理選擇提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月-2012年8月在南京胸科醫院接受治療的符合入組標準的晚期NSCLC患者46例，隨機分為兩組，培美曲塞組和吉非替尼組。入組標準如下：①病理組織學或細胞學確診的非鱗型NSCLC；②臨床分期為IIIb期或IV期；③均經含鉑方案（不含培美曲塞）化療4個-6個周期后失敗；④至少具有一個或以上的可評價靶病灶；⑤ECOG PS評分0分-2分；⑥年齡18歲-75歲；⑦足夠的骨髓和器官功能。所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療及評價方法 培美曲塞組：500 mg/m2，靜脈滴注，第1天使用，每21天為一個周期重復，直至疾病進展或出現不可耐受的毒副作用。在應用培美曲塞24 h前口服地塞米松，每天兩次，每次4 mg，連服3天；首次用培美曲塞前一周給予維生素B12 1,000 μg肌肉注射，每3個周期重復一次；首次用培美曲塞一周前口服金施爾康（每片含葉酸400 μg），每天一片，直至培美曲塞結束后21天。吉非替尼組：250 mg，口服，一日一次，連續服用至疾病進展或出現不可耐受的毒副反應。兩組均每6周進行影像學評價療效。參照RECIST 1.1實體瘤療效評價標準進行近期療效評價，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease,PD），以CR+PR為客觀緩解率（objective response rate,ORR）。無進展生存時間（progression-free survival, PFS）為自隨機化分組開始至腫瘤進展或死亡的時間。治療毒性反應評價參照CTCAE 3.0標準分為0度-IV度共5個級別。采用FACT-L量表進行生活質量的評估，包含日常活動（7項）、社會/家庭生活（7項）、情緒（6項）、活動能力（7項）和肺癌附加關注的其它因素（9項）5個方面。每項均采用五級評分法：一點也不；有一點點；有幾分；頗有一些；非常多。評分時正向項直接計0分-4分，逆向項則反向計分，將各項得分相加即為總分。分別在治療前進行基線評價，之后每個治療周期后進行評價，直至疾病進展或連續評價6個周期。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0 統計分析軟件分析數據，對計量資料進行t檢驗或秩和檢驗，計數資料進行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基線特征 兩組患者的基本臨床特征見表1，兩組患者在性別、年齡、PS評分、吸煙狀態、病理亞型及疾病分期均未見統計學差異（P＞0.05），兩組患者的基線特征平衡，具有可比性。

2.2 療效評價 兩組患者的治療療效評價見表2。培美曲塞組：ORR 13.0%（3/23），疾病控制率（disease control rate, DCR） 30.4% （7/23），mPFS為3.1個月；吉非替尼組：ORR 17.3%（4/23），DCR 39.1%（9/23），mPFS為4.4個月。兩組的ORR、DCR和mPFS均未見統計學差異（P＞0.05），無進展生存時間的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

2.3 不良反應評價 46例患者均可進行毒性評估，在培美曲塞組，中位治療周期為2（范圍1-10），中位治療時間為2.9個月，在吉非替尼組，中位治療時間是3.7個月，兩組的中位治療時間未見統計學差異（P＞0.05）。在培美曲塞組，最常見的不良反應為中性粒細胞減少（n=9,39.13%）和乏力（n=8, 34.78%）；在吉非替尼，常見的不良反應為皮疹（n=8, 34.78%）和腹瀉（n=4, 17.39%），見表3。這些不良反應多為輕中度，經臨床對癥支持治療均能得到有效的控制。

2.4 生活質量評估 和治療前基線相比，培美曲塞組和吉非替尼組治療后生活質量評分均有不同程度的改善，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。吉非替尼組在情緒、活動能力及肺癌附加關注的其它因素方面較培美曲塞組改善更明顯，其差值比較具有統計學意義（P＜0.05）；兩組的總評分較基線值均有改善（P＜0.05），但吉非替尼組的增幅更大（P＜0.05），見表4。

表 1 兩組患者的基本臨床特征Fig 1 The basic clinical characteristics of patients in the two groups

表 2 兩組患者治療療效的比較Fig 2 Comparison of the efficacy of treatments in the two groups

圖 1 無進展生存時間的Kaplan-Meier生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curve of progressive-free survival (PFS)

3 討論

肺癌是全球和我國發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，并且發病率呈上升趨勢[1]。NCCN指南推薦對EGFR基因突變陰性和ALK陰性或狀態未知的晚期NSCLC患者，含鉑雙藥化療或聯合抗血管生成藥物是一線標準治療方案，多西他賽或培美曲塞單藥化療或EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）是二線推薦治療方案[3]。培美曲塞是一種多靶點抗代謝藥物，是葉酸類似物，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常，從而起到抗腫瘤的作用[7]。一項非劣效III期臨床研究結果顯示，培美曲塞二線治療晚期NSCLC和多西他賽相比療效相似，安全性更好[4]。吉非替尼是一種口服的小分子EGFR-TKI，其作用機制主要是通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，實現靶向治療[8]。一項III期臨床研究[5]（INTEREST）結果顯示，對一線含鉑方案治療失敗的晚期或轉移性NSCLC，吉非替尼和多西他賽相比，療效相似，服藥方便，患者耐受性更好。雖然這些藥物是臨床二線常用的方案，但是直接對比吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期NSCLC的研究數據有限[6]。

表 3 兩組患者治療不良反應的比較Fig 3 Comparison of the toxicity of treatments in the two groups

表 4 兩組患者生活質量評分Fig 4 Comparison of the quality of life in the two groups

一項前瞻性III期臨床研究[9]結果顯示，培美曲塞對非鱗癌療效優于鱗癌，而IPASS研究[10]證實，吉非替尼對不吸煙腺癌的優勢人群具有更好的療效。近年來，隨著腫瘤個體化治療的發展，已經發現EGFR基因突變是吉非替尼有效的療效預測因子，而優勢人群的本質是不吸煙腺癌患者EGFR基因突變比率較高，達到59.7%[10]。根據腫瘤生物標記物來選擇治療是大勢所趨，然而在現有的臨床工作中，二線治療前再次獲取腫瘤標本困難重重，包括患者的意愿，經濟因素，取材困難以及腫瘤標本異質性等因素，因此根據臨床特征來給患者選擇合適的二線治療方案意義很大。EGFR基因突變檢測的方法主要有直接測序法和ARMS法，目前患者需要自費檢測，本研究入組的患者均按照NCCN指南要求，建議進行EGFR基因突變檢測，但由于患者意愿、經濟因素等的限制，愿意進行檢測的僅有個別患者，因此未對EGFR基因突變狀態進行分析。本研究選擇非鱗型晚期NSCLC作為研究對象，頭對頭比較培美曲塞和吉非替尼治療的療效和安全性，研究結果顯示，培美曲塞組的ORR 13.0%（3/23），DCR 30.4%（7/23），mPFS為3.1個月；吉非替尼組的ORR 17.3%（4/23），DCR 39.1%（9/23），mPFS為4.4個月。兩組的ORR、DCR和mPFS均未見統計學差異。韓國一項III期臨床研究[11]采用吉非替尼和培美曲塞治療既往一線含鉑方案治療失敗的不吸煙晚期肺腺癌患者，結果顯示，吉非替尼的mPFS優于培美曲塞（9.0個月 vs 3.0個月，P=0.000,6）。這與本研究結果不一致，可能與該研究入組人群為不吸煙腺癌患者，而本研究入組為晚期非鱗型NSCLC有關。TKI治療EGFR突變患者的有效率達到了70%以上，IPASS研究[10]顯示，不吸煙腺癌患者EGFR基因突變率為59.7%，吉非替尼治療的有效率為47%，而非鱗癌患者的EGFR突變比例約為30%。

培美曲塞最常見的不良反應為中性粒細胞減少（n=9, 39.13%）和乏力（n=8, 34.78%）；吉非替尼最常見的不良反應為皮疹（n=8, 34.78%）和腹瀉（n=4,17.39%），這些不良反應多為輕中度，經臨床對癥支持治療均能得到有效的控制。

在我國，80%以上的肺癌患者在診斷時已屬晚期，失去手術治療的機會，藥物治療成為主要的姑息治療手段，以往的治療療效評價多采用客觀有效率，生存時間等指標進行量的分析，往往忽視了患者自身的感受。近年來，隨著醫學模式由生物醫學向生物-心理-社會醫學模式的轉變，生活質量在腫瘤學領域越來越受到重視，已經成為國際公認的臨床治療終點目標之一，生活質量也是對患者進行整體狀況評估、預后預測及療效評價必要的參考指標[12,13]。本研究采用FACT-L量表來評估兩種治療方案對患者生活質量的影響，結果顯示，和治療前基線狀態相比，培美曲塞和吉非替尼均能不同程度地改善患者的生活質量，和培美曲塞相比，吉非替尼在情緒、活動能力及肺癌附加關注的其它因素方面較培美曲塞改善更明顯，提示兩種藥物均能改善患者的生活質量，而吉非替尼改善更明顯。

綜上所述，吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期非鱗型NSCLC的近期療效相似（ORR、DCR、mPFS），不良反應各異，培美曲塞最常見的不良反應為中性粒細胞減少和乏力；吉非替尼最常見的不良反應為皮疹和腹瀉，并且多為輕中度，經臨床對癥支持治療均能得到有效的管理。培美曲塞和吉非替尼均能改善患者的生活質量，但是吉非替尼的改善更明顯。但由于本研究樣本量有限，還有待進一步擴大樣本量進行更全面分析，為臨床治療選擇提供更多的理論依據。